痛风及高尿酸血症的发病机制研究进展(2)

　　1.2尿酸排泄减少

　　肾近端小管对尿酸的重吸收增加和/或分泌减少是尿酸排泄减少的主要原因，肾小球的滤过减少也是尿酸排泄减少的原因之一。研究发现,肾小管和肾小球上存在参与尿酸排泄的重要转运体，影响尿酸排泄，其异常与基因变异有关。

　　1.2.1 人尿酸盐阴离子转运体(human urate-aniontransporter-1，hURAT1)，为有机阴离子转运体家族中的一员，位于肾近曲小管上皮细胞表面管腔侧，主要参与尿酸在肾近曲小管的重吸收。hURAT1通过细胞内的单价阴离子与管腔中的尿酸交换完成对尿酸的重吸收和少量分泌。hURAT1 由 SLC22A12 基因编码，该基因定位于染色体 11q13，含有 10 个内含子和 9 个外显子，编码含 555 个氨基酸的蛋白质。Enomoto 等[9]研究显示肾性高尿酸血症患者携带的 SLC22A12 基因因突变丧失了编码 URAT1 的能力，说明 URAT1 对近端小管重吸收尿酸有重要意义。Ichida等[10]的研究表明,编码hURAT1的基因突变所导致的功能降低可致低尿酸血症，提示hURAT1对近曲小管重吸收尿酸有重要意义，为促尿酸排泄药物的重要靶点。Iwai 等[11]对日本人群 SLC22A12 基因多态性研究发现特定基因的多态性与低尿酸血症有关, 并通过体外表达证实一些突变可导致 URAT1 丧失转运尿酸的功能。

　　人尿酸盐转运子(human urate transporter,hU-AT)　编码hUAT的基因位于17号染色体的短臂，有11个外显子，全长18kb[12]，主要参与尿酸在肾近端小管的分泌。Lipkowitz等[13]的研究表明hUAT为贯穿于细胞膜脂质的高度选择性离子通道，广泛存在于不同细胞,是尿酸由细胞内到细胞外的关键转运体，进入肾近端小管的尿酸盐50%由其介导分泌到细胞外，排出体外。由于hUATmRNA在全身组织中广泛表达，特别是在肾脏和肠道中表达丰富，因此认为hUAT在调节全身尿酸盐的稳态中起重要作用。

　　人有机阴离子转运体(human organicanion transporter,hOAT)由SLC22A6基因编码，hOAT3由SLC22A8基因编码，hOAT1主要表达于肾脏,且主要表达于近端小管细胞基底外侧膜，hOAT1为电中性的对氨基马尿酸(PAH)/a-酮戊二酸交换子。Bleasby等[14]在不同人种中进行 hOAT1 基因单核苷酸多态性的研究，发现 SLC22A6 基因的 2 个突变点(Arg50His、Lys 525 Iso) 可使 OAT1 与底物的亲和力改变，引起功能改变。Erdman等[15]研究发现,hOAT3是一个有机阴离子/二羧酸盐转运子，调节许多有机二价阴离子如α-酮戊二酸进入肾近端小管细胞，尿酸和α-酮戊二酸在近曲小管的基底膜侧交换，从而有利于尿酸盐的分泌，或者与基底膜的尿酸盐排入管周毛细血管及随后的尿酸盐重吸收有关。

　　1.2.2其他转运体：多药物抵抗蛋白(multidrug resistance protein 4，MRP4)是一种三磷酸腺苷依赖性单向流出泵，多药物抵抗蛋白的基因位于13q32，是三磷酸腺苷-结合核转运体家族中的一员,在肾脏和肝表达，是肾小管细胞顶膜有机阴离子流出转运体[16-17]。调节尿酸和其他有机阴离子如环磷酸腺苷、环磷酸鸟苷、甲氨喋呤通过肾近端小管细胞的顶膜。THP(Tamm- Horsfall protein) 是尿酸转运体, 也称尿调节素(UMOD)，其基因定位于染色体 16p11-p13 间的区域内，由 11 个外显子组成， THP 特异地表达于髓袢升支上皮细胞。人尿调节素基因的突变导致尿的浓缩功能降低和高尿酸血症，是肾小球囊性肾病(glomerulocystic kidney disease) 和家族性青少年高尿酸血症肾病的原因[18]。

　　2.免疫与炎症的作用

　　血尿酸过饱和后析出MSU晶体并沉积于关节及软组织，诱导白细胞趋化聚集,并作为一种内源性危险信号被模式识别受体(如Toll样及NOD样受体)识别,激活下游的免疫炎症信号通路,最终导致痛风急性炎症发作[19]。MSU诱导关节组织巨噬细胞分泌产生IL-1ß,IL-1ß诱导其他巨噬细胞释放TNF-a、IL-6等炎性介质产生炎症反应[19-20]。Toll样受体(TLRs)激活后可产生IL-1ß、肿瘤坏死因子TNF-a、IL-6、干扰素-a、干扰素-ß等一系列炎性因子[21]。IL-1ß在关节组织中，包括滑膜、滑液、软骨均有它的活性形式。已有研究证实尿酸盐晶体刺激血液中单核细胞和关节滑液中单核及吞噬细胞引起IL-1ß的大量释放，并认为IL-1ß是急性GA的一个炎性介质，并且在急慢性GA中都起重要作用[22-23]。有研究表明，原发性痛风性关节炎可通过胞膜型模式识别受体激活固有性免疫应答，TLR4-核因子-κB-IL-1ß信号通路参与了痛风免疫及炎症反应调节，痛风患者体内尿酸盐晶体与TLR4及其信号通路激活有关[24]。杨其彬等[25]用实时荧光定量聚合酶链反应(PCR)法检测24例GA患者和24名健康体检者PBMCs中NLRP3炎性体mRNA的表达水平，结论：NLRP3炎性体在GA患者中表达异常，提示NLRP3炎性体可能参与了痛风性关节炎症反应过程，在痛风炎症机制中发挥重要作用。