4、间质充干细胞与哮喘的相关性
哮喘是一种以炎症因子表达异常为主伴有免疫异常的气道慢性过敏反应炎症性疾病，其病理过程与多种炎性细胞、炎症介质和细胞组分的相互作用密切相关。在哮喘的发病机制中，发挥关键作用的是Th1/Th2失衡，其中CD4+ CD25+调节性T细胞免疫调节功能的下降是影响哮喘病理过程的重要因素。由于MSCs具有强大的免疫调节作用及低免疫原性，可以避免被机体的免疫系统识别[8]，且其对许多炎症细胞及因子的调控作用及对气道重塑的干预，都使得 MSCs在哮喘治疗具有独特的优越性。
研究显示[9]，在移植了MSCs的过敏性哮喘小鼠模型中，Th2型细胞因子（IL-4、IL-5和IL-13）在支气管肺泡灌洗液中的水平降低，Th2免疫球蛋白（IgG1和IgE）的血清水平也降低。李建国等[10]证实MSCs可通过抑制Th2的过度表达，实现Th1/Th2比值的再平衡，从而减轻哮喘小鼠肺组织的气道炎症。此外，MSCs在体内可以分化为肺泡II型和I型细胞[11]，参与修复气道上皮细胞，阻止因气道上皮损伤而导致气道炎症的进一步发展[12]。体外实验表明[13]，MSCs还可以通过上调Treg细胞数量，一定程度上纠正哮喘的免疫学失常。檀卫平等[14]将MSCs与哮喘患儿外周T淋巴细胞（TCL）直接接触培养，发现MSCs可显著抑制哮喘患儿TLC增殖，且抑制作用与MSCs的数量呈正相关；MSCs在体外可能对通过抑制Th17分化及IL-17的分泌、上调TGF-β的表达，从而有效改善哮喘患儿Th17/Treg的失衡状态。Guo等[15]发现，在体外培养中，MSCs有抑制CD4+T细胞增殖的作用，而对人Th17细胞具有调节作用。近年学者发现[16]，MSCs还参与了哮喘气道重塑这一核心病理改变，并在慢性哮喘气道重塑中发挥重要作用。通过对哮喘小鼠静脉注射MSCs或移植MSCs来体现其对哮喘的干预效果等实验，已显示出MSCs 对哮喘治疗的积极效果[17]。综上，笔者推出以下假说：促进MSCs在哮喘患者体内的增殖分化，可能成为今后治疗及预防哮喘、改善预后的作用新靶点。
5、补肾药对间充质干细胞的干预作用
近年，补肾药对MSCs的干预作用研究主要集中在以下几点：（1）补肾药可诱导骨髓MSCs向成骨细胞分化；（2）补肾药能诱导骨髓MSCs向软骨细胞分化；（3）补肾方药能干预骨髓MSCs向脂肪细胞分化；（4）补肾药能促进骨髓MSCs的增殖。此外，还有研究发现补肾药能维持干细胞的数量和功能状态，促进神经细胞、肝细胞再生等功能。
有报道称：淫羊藿[18、19]、鹿茸[20]、牛膝[21]、龟板[22]、黄芪[23]、补骨脂[24]、骨碎补[25]、杜仲[26]、续断[27]、女贞子[28]等补肾中药活性成分及含药血清均有促进骨髓MSCs体外增殖的作用。在单味补肾药物研究的基础上，许多补肾复方也可诱导骨髓MSCs增殖有促进作用。周晓东等[29]研究发现经方桂附地黄丸对狗MSCs的增殖有一定促进作用；常用补肾方剂肾气丸、六味地黄丸、左归丸对SD大鼠骨髓MSCs增殖都有促进作用[30]。中医理论认为“肾藏精”，肾精是肾的物质基础，而肾阴、肾阳是肾精功能的基本表现。肾阴或肾阳功能的相对不足，是“肾虚证”的基本病机，用补肾药补肾之阴阳不足是治疗的基本思路。以上实验结果表明，许多补肾药对MSCs增殖有促进作用，可能对阐释中医在哮喘等免疫相关性疾病的治疗中运用补肾药或补肾方提供新的理论依据。
讨论
近20年随着人们对哮喘发病机制的深入探索，哮喘治疗策略发生了重大改变。目前《全球哮喘防治创议（GINA）》推荐以“糖皮质激素为首的抗炎药物联合长效β2受体激动剂”为主的症状缓解药物作为一线治疗方案，使大多数哮喘患者症状得到控制，并一定程度上减少发作频率，降低气道高反应性，改善肺功能。但患者长期使用激素会引起众多的全身不良反应，且临床上仍有10%～20%的难治性哮喘患者，经常规治疗（包括最大推荐剂量吸入糖皮质激素）后病情仍难以控制，成为哮喘治疗的难点和研究重点[31]。
哮喘属祖国医学“哮证”“喘证”范畴，中医学认为哮喘的病理因素以痰为主，如《症因脉治·哮病》曰:“哮病之因，痰饮留伏，结成窠臼，潜伏于内。”宿痰内伏是发病的关键，而宿痰与病者先天禀赋不足、肾阳亏虚密切相关。若肾阳亏虚则温化失常，脾肺水津不布，继而化痰生饮，伏留于体内，遇感而诱发哮喘，因此，肾虚是发病之本。
中医药治疗哮喘优势明显[32]，医家历来遵循朱丹溪“未发以扶正气为主，既发以攻邪为急”之说，以“发时治标，平时治本”为基本原则，因此以往补肾法主要用于哮喘缓解期，以扶正固本，提高机体免疫力，控制哮喘的复发，缩短激素疗程，减少不良反应。近年来众多学者在临床上发现[33]，即使哮喘急性发作期也不同程度地存在着肾虚的病机，在治疗时采用祛邪与补肾兼施的治法可明显提高疗效，因此补肾药及补肾法在防治哮喘中得到了更广泛的运用。补肾药及补肾法打破“急则治其标,缓则治其本”的传统原则而广泛运用于哮喘各期，为中医治疗哮喘、特别是在远期防治哮喘方面展示了广阔的前景。
检索发现，近年来就补肾药在哮喘治疗中的作用研究大多停留在疗效观察阶段，而针对其作用机制的研究，大多围绕在对气道炎症相关因子和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴系统等环节的调控方面，从补肾药物能诱导MSCs增殖分化的角度阐释补肾药在哮喘治疗中的作用机理还鲜见。
现今干细胞已成为生命科学研究领域中最热点的课题之一，并逐渐成为基础医学和临床研究的新兴领域。MSCs因具备来源广，易获得，有多向分化潜能，免疫原性低、伦理争议少及免疫调节作用明显等特点，已在哮喘等自身免疫性疾病、糖尿病、神经损伤性疾病的治疗方面显示出它的优越性。MSCs与哮喘的研究显示，其可能是通过以下机制发挥作用：（1）可能通过分化为肺泡II型和I型细胞参与气道损伤组织的修复，通过参与肌成纤维的形成参与气道重塑；（2）通过分泌IL-10、TGF-β1和IL-6等多种免疫调节因子抑制T淋巴细胞的增殖活化，对免疫网络的调节起重要作用，有望从根本上调整患者病态免疫系统；（3）通过调节Th1/Th2平衡减轻气道反应；（4）通过上调Treg调节哮喘的免疫学失常状态；（5）通过调控Th17细胞比例调节哮喘的免疫失常状态。因此，促进MSCs在哮喘患者体内的增殖分化，可能成为今后治疗及预防哮喘、改善预后的作用新靶点。
中医理论认为“肾藏精”，肾精是肾的物质基础，而肾阴、肾阳是肾精功能的基本表现，肾阴或肾阳功能的相对不足，是“肾虚证”的基本病机。笔者认为，“肾精”理论与MSCs在本质上的相关在于：MSCs在生理情况下存在增殖-分化平衡的调控机制，当这一平衡发生异常，就会引起相应疾病，MSCs的增殖-分化失衡是肾精之阴阳失衡在细胞层面的具体表现，因此，对MSCs增殖、分化的调控可能是补肾药或补肾法治疗哮喘等免疫相关性疾病的重要作用机理之一。
目前，干细胞在中医药研究中的应用主要体现在“先天之精”、“五行相生”、“经络学说”三个方面，这些研究不仅促进了相关学说的完善与发展，还提示我们：中医药对干细胞增殖分化的诱导或调控作用，可作为开展中医药作用机制研究的一个切入点。从中医 “肾精”学说与MSCs的相关性出发探讨补肾药治疗哮喘的作用机理，为中医药治疗哮喘的机制研究提供了新的研究思路和理论支持；同时一定程度上展现了补肾药及补肾方在调控干细胞增殖与分化方面所具有的独特优势和广阔的应用前景。今后继续深入探索补肾药及补肾方对干细胞增殖分化的调控机制，可进一步显示补肾益精法在干细胞调控方面的积极作用及应用前景。