诊治再生障碍性贫血经验分享

　　▶本文为《走近国医大师张震》专栏第8期内容，感谢您的支持与分享!

　　国医大师张震研究员医术精湛，学术造诣精深，诊疗经验丰富，善治疑难杂证，日常应诊门庭若市。其潜心研究疑难病症的中医药治疗规律，再生障碍性贫血是张老擅长诊治的疾病之一，疏调生血汤是其治疗本病的主要处方，临床效果卓著，本文是张老讲授记录整理而成，旨在和大家交流学习!

　　疏调生血汤药物组成

　　疏调汤加黄芪、当归、地黄、党参、黄精、补骨脂、鹿角胶、枸杞子、女贞子、菟丝子。

　　方义诠释

　　方中之黄芪，味甘、性微温，能补益脾肺之气，而“有形之血，乃生于无形之气”，本品可助生血之源，气旺则血生;又可固人体之表卫，抗拒外邪之侵袭。当归辛甘温，入肝心脾经，功能补血活血可治血虚诸证;与黄芪配伍，便有东垣当归补血汤之意，可令体内“阴生阳长”气血畅旺。党参性味甘平，归脾肺经，能补脾益肺补血，与黄芪同用可增强补气生血之作用。黄精性味甘平，归脾肺肾经，可补诸虚，古人曾视其为延寿之品，能滋养肾精、益气健脾，动物实验有提高骨髓造血功能，使红白细胞计数上升之报导。地黄，熟者甘微温，归肝肾经，具有养血滋阴作用，可治血虚及精亏诸证;生者苦寒能清热凉血止血，适用于阴虚热扰出血之证，再生障碍性贫血并发热出现迫血外溢症状者宜用。补骨脂辛苦温，归肾肝经，能温补肾阳，阳生阴长，有利于血液之化生，动物实验对粒系祖细胞之生长具有促进作用。鹿角胶乃由鹿角熬制而成，关于鹿角《本草纲目》云“生用则散热行血、消肿辟邪，熟用益肾补虚、强精活血，炼霜熬膏，则专于滋补矣”，《本草逢源》也认为“熬胶则益阴补肾、强精活血”，然而《名医别录》、《外台秘要》、《千金方》等则又有散血解毒之说，亦有利于再障贫血之治疗;动物实验，用鹿角胶液灌胃可使小白鼠血红蛋白含量显著增高;该品滋养力强，既可补人体精血之不足，又有止血之功，古代医家多用于治疗虚劳之症。枸杞子乃平补之药，性味甘平，归肝肾经，能滋阴补肾，益精养血，与鹿角胶互相配伍可起到补血、滋阴、扶阳等多种作用，女贞子，甘苦凉，入肝肾经，可滋养肝肾之阴精，《本草蒙筌》谓其“多服补血”，《本草述》称其“固入血海，益气而和血”等。菟丝子性味辛甘而平，能补肾固精滋阴温脾，对肝脾肾均有平补之功，可间接促进血液之化生。仙灵脾，辛甘温，可补肾壮阳，《本草备要》谓其能“补命门，益精气”，若肾精不足则不能生髓致骨髓不充，益精之品可助肾填髓。另有报导以阳虚实验动物体外培养之骨髓细胞为材料，又观察水溶性淫羊藿多糖灌胃后对动物在体骨髓细胞增殖及3H-TdR掺入率之作用，结果发现细胞增殖及3H-TdR掺入率均有显著提高，且二者均趋于一致等。另据临床观察仙灵脾与地黄、肉苁蓉等共同配伍应用似有类似雄激素样之作用，故方中之仙灵脾亦是治疗再障之主药之一。甘草作用如前述。本方之综合作用为益气养血、补肾健脾强髓，有助于生血，可随证加减化裁。

　　适应病证

　　再生障碍性贫血(简称再障，AA，aplastic anemia)，是由多种原因引起的骨髓组织异常、髓容量减少、脂质增多、网硬蛋白纤维增生，造血干细胞量少质差，终致骨髓造血功能衰竭。

　　临床表现为全血细胞减少，严重贫血，易出血易感染的一组特殊综合病征。一般可分为急性型与慢性型，前者或称重型再生障碍贫血SAA(severe aplastic anemia)或急性再障AAA(acute aplastic anemia)，后者称慢性再生障碍贫血CAA(chronic aplastic anemia)。该病可发生于任何年龄，但以老人居多。病因不明者称原发性或持续性再障(idiopathic aplastic anemia)。能引起继发性再障之原因较多如：乙肝病毒感染所致者称为肝炎掺合再生障碍贫血(hepatitis associated aplastic anemia)，其次尚有微小病毒B19亦可导致本病。药物引起者如氯霉素、硫脲嘧啶;化学物品如苯酚类之化工衍生物亦是引发本病的因素。γ射线和中子辐射量超过700到1000Gy亦可致本病，如超过4000Gy则可直接破坏骨髓微环境而致造血功能衰竭。自身免疫因素，如系统性红斑狼疮SLE及类风湿性关节炎之患者，其体内可存在着抑制造血细胞之抗体，亦可致血液再生不良或AA。

　　本病之发病机制为造血干细胞缺陷，骨髓内CD34+细胞及类原始细胞(blast-like cell)减少，骨髓微循环不良、髓脂化、静脉窦水肿、毛细血管坏死、髓基质细胞受损，免疫功能异常，T细胞亚群失衡且功能不良，造血负调因子IFNr、TNF增多，髓系造血干细胞严重凋亡而致再生障碍贫血。

　　临床症状：对于病情比较严重之患者，可见进行性的程度不等、轻重不一的面色苍白、头昏乏力，心悸气急，皮肤瘀斑或现出血点;或伴有难以控制之发热(39℃以上之高热)与各种继发性感染或出血症状，如鼻衄、齿衄、口腔黏膜、眼底出血、咯血便血尿血、阴道出血等。体征方面可见网织红细胞百分比低于0.01，重症患者其绝对值小于15×109/L;中性粒细胞少于0.5×109/L，血小板少于20×109/L。骨髓象显示各部位增生不良，红系、巨核、粒细胞系形态正常，但数量显著减少，而淋巴、网织及浆细胞等非造血细胞明显增多。骨髓组织中髓小粒空虚、脂肪质增加。血中CD4+与CD8+细胞之比值降低，Th1∶Th2之比值升高，血清中之IFNr及TNF水平升高。

　　西法治疗：一般给予支持疗法，保护其避免感染，对于慢性再障患者即属于非严重再障NSAA(non severe aplastic anemia)之病人，首选雄激素如睾酮及其衍生物安雄(testosterone undecanoate)及康力龙(stanozolel)等治疗。因睾酮进入患者体内后，在前列腺等细胞内通过5α-还原酶之作用形成5α-双氢睾酮，可促使肾脏分泌红细胞生成素，且巨细胞产生之集落刺激因子在肝细胞内径5β-还原酶作用后生成5β-双氢睾酮和本胆烷酮，可直接刺激造血干细胞(hemopoietic stem cell)，使其增殖和分化。但必须在患者体内尚残存一定数量之造血干细胞时雄激素或其衍生药物方可发挥作用，故对于SAA或VSAA(very severe aplastic anemia)常无效。免疫抑制剂如抗胸腺球蛋白(ATG)及抗淋巴球蛋白(ALG)及环孢素CSA(ciclosporin)可抑制T细胞活化及IL-2的基因表达，去除抑制性T细胞对骨髓造血的抑制性不良影响。对于SAA或VSAA则宜尽早进行骨髓移植(bone marrow transplantation)则可能达到根治的效果。因为造血干细胞是造血与免疫系统的起始细胞，可表现CD34+抗原，当其输注入患者体内后便可归巢(horming)于骨髓，具有自我复制(renew)和分化为各系统成熟细胞和免疫细胞，并维持终生的造血功能，但因操作条件要求苛刻，难以普及。其次，如输血(单纯输入红细胞或血小板等)乃治标之法，且有后患。所以中西两法结合治疗本病，互补性强，可以发挥中医药综合治疗再生障碍性贫血之优势。

　　西医学在还原论思想的引导下，经现代实验生理学和病理学研究微观探查，阐明了骨髓造血的物质基础，认识到造血干细胞与骨髓微环境缺陷是再生障碍性贫血病机的关键所在。

　　病机解析

　　中医学从整体论宏观综合的观点，提出血液的生成与多个脏腑相关的原创性理论。认为：本病属于虚劳病范畴，乃血虚之重证，古代或称其为“血脱”、“血极”等。如《灵枢·决气》曾有“血脱者，色白、夭然不泽，其脉空虚，此其候也”之记载，《诸病源候论·虚劳诸侯》又指出“血极，令人无颜色”等。至于非失血所致之血脱或血极则与脏腑之生血功能不足或造血机能障碍有关。《素问·阴阳应象大论》首先提出“心生血”的概念，《素问·五脏生成篇》又说“诸血者，皆属于心”，《血证论》云“火者心之所主，化生血液以濡周身”。《侣山堂类辨》称“血乃中焦之汁，流溢中以为精，奉心化赤而为血”。《灵枢·邪客》云“中焦······所受之汁······上注肺脉乃化为血”。《医碥》则说“胃中水谷之精气，借脾之运化成血。故曰生化于脾”。《素问·六节藏象论》谓“肝······其充在筋，以生血气”。至于肾与骨和骨髓对于血液的关系则较少提及。如《素问·逆调论》云“肾者水也，而生于骨，肾不生则髓不能满”。《素问·五脏生成篇》又说“肾之合骨也”，《素问·痿论》谓“肾主身之骨髓”，《素问·平人气象论》又说“藏真下于肾，肾藏骨髓”。总之髓为奇恒之腑中的一员，为肾所生，受肾精之充养，但未提及其与生血或造血之关系。仅在石顽所著之《张氏医通·卷五诸血门》提到气与血二者“总由水谷所化，其始也浑然一体未分清浊，得脾气之鼓运，如雾上蒸于肺而为气;气不耗归精于肾而为精，精不泄归精于肝而为清血”等，并归结说血之化成“实不离五行之气化”。这说明血液之生成与五脏的功能有关，而其中最为重要的内脏仍是先天之本肾与后天之本脾，同时也有心、肺、肝之参与。此外，由于血与气是人体阴与阳的代表，“气血相生”，血液之生成与人体之气也密切相关，只有气机保持着调畅，才能拥有充沛的血液濡养周身。引起血脱或血极的原因不外是禀赋的不足，饮食失调，七情内伤，烦劳过度，久病失养等。

　　治疗提要

　　再生障碍性贫血之治疗法则，应遵循“谨守病机、各司其属”的原则，从而“查其病所，随而调之”，“虚者补之”，调护患者先后天之本。一般治法，宜以养血益气、补肾健脾为主，根据患者实际病情，针对其继发证候或兼夹证候，采用相应之综合治法。

　　具体化裁用药，对于特无力感、肢体倦怠十分突出者，可加人参或太子参。人参中又以红参为首选之品，因其在加工过程中发生梅拉得反应(Maillard reaction)而产生精氨酸苷且含量较高，并使其中之麦芽糖转化为麦芽酚，成为红参的特有成分之一，有抗衰老的作用。同时人参之提取物对骨髓之造血功能有刺激和保护作用，能使贫血动物之RBC、WBC及Hb增加，可通过增加骨髓之DNA、RNA及蛋白质等之合成，促进髓细胞之有丝分裂等而促进其造血功能。

　　若患者表现形寒肢冷、溺清大便稀溏，舌淡胖而嫩、津液清稀、喜热恋暖者，可加附片、肉桂、巴戟天、鹿茸等。

　　五心烦热、低热、盗汗、咽干，大便结燥者，可加肉苁蓉、山茱萸、麦冬、玉竹、龟板胶等。

　　有出血现象者，可加大小蓟、白茅根、茜草、仙鹤草、地榆等，方中地黄生用。

　　挟瘀血者加丹参、红花、桃仁等。

　　夹湿者加苡仁、通草，湿邪化热者加淡竹叶、茵陈等。

　　血象长期难升者，加用鸡血藤、阿胶等。

　　并发感染高热者则应按温病卫气营血或三焦辨证施治。

　　再生障碍性贫血，往昔曾被称为难治性贫血(refractory anemia)属于特发性疾病(idiopathic diesease)之列。今大部分原因均已基本上探明，治疗亦渐有进展或部分突破。其中不必依赖输血(红细胞或血小板输注)之CAA患者，可在定期检测血象，密切观察之下用中医药治疗。若尚需血细胞输注，或经序贯免疫抑制剂等治疗后病情趋于缓和者，则可予中西医药结合治疗，极重型之VSAA(very severe aplastic anemia)则当以西法为主中医药为辅治疗。因VSAA患者之特点是内脏出血和严重感染伴有严重贫血，而CAA则病势较缓，以渐进性贫血为主要表现亦或伴有出血及感染。西医学之联合免疫抑制剂毒副作用较大，雄激素对年轻女性患者之应用有限制。骨髓造血干细胞移植来源不易，且移植物抗宿主等对治疗有干预均使中医药对该病之治疗有用武之地，并显示相对优势。中医治疗首先应分清标本缓急，先稳定或缓解症状，延缓病情发展，治本之法为益气生血、补肾健脾，同时应预防感染、防治出血。凡久治不应者，当仔细辨析有无夹瘀、夹湿，或病已入络，或肝郁不舒、疏泄失职、气机不畅等影响疗效之因素而给予针对性之治疗。不可胶柱鼓瑟，贻误病机。

　　此外对于长期反复输注红细胞之患者，还应想到其体内之铁负荷过重致有继发血色病(hemachromatosis)之虞。因含铁血黄素沉积于人体器官组织，可继发肝硬化、糖尿病、性腺萎缩，皮肤呈暗灰色或古铜色等病变。此时宜在益气养血疏肝基础上加强活血化瘀以助驱铁治疗。