吕仪1，吴海妹2，梁志庆3，陈蓉2，王忆勤1
（1 上海中医药大学基础医学院，上海 201203；2 云南中医药大学民族医药学院，昆明 650500；3 云南省中医中药研究院，昆明 650500）
（本论文荣获“第七届兰茂论坛”优秀论文三等奖）
明正统元年（公元1436年），云南嵩明人兰茂所著的《滇南本草》问世[1]，作为我国最早的地方性本草专著，《滇南本草》是云南历史上价值最大，影响最广的地方性本草，早于李时珍《本草纲目》140多年，开创了云南传统医学发展的新篇章。
目前我国心血管病患病率处于持续上升阶段，推算心血管病现患人数2.9亿，其中冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）1100万[2]。我国心血管病患病人数仍在持续增加，心血管防治工作在取得初步成效的同时，又面临新的严峻挑战，故急需研究人员、学者从更多的角度挖掘冠心病的药物及有效成分。
《滇南本草》记载了兰茂多年的临床实践用药、方剂及病案，是兰茂在中医理论指导下，结合云南本地各少数民族特点总结出来的智慧结晶[1]。故对《滇南本草》中抗冠心病用药进行现代药理学研究，中西医、民族医协同互补，有着深远的社会意义与重大的社会价值。
1 版本选择
《滇南本草》因成书较早，在长期的流传过程中，还经历了增订、补注等，本文选用的版本为云南科技出版社出版发行的2004年9月第1版，整理主编为于乃义与于兰馥。
2 具体药物
《滇南本草》中记载了大量药物，因篇幅所限，仅对部分药物抗冠心病研究进行概述，其中药物品种的判定以书中考证后的拉丁文为准。
2.1 当归 Angelica sinensis (Oliv.) Diels.
《滇南本草》原文记载[3]742：当归，味辛、微苦，性温。其性走而不守，引血归经。入心、肝、脾三经。止腹痛、面寒、背寒痛，消痈疽，排脓定痛。别名：秦归、云归。
当归作为一种传统中草药，已被用于治疗包括心血管疾病在内的多种健康问题。李培友[5]的研究表明，当归含药血清具有一定的抗氧化作用，能够在一定程度上保护内皮细胞结构的完整性，在一定程度上提高H2O2损伤的人脐静脉内皮细胞的增殖率，逆转和改善内皮功能损伤，进而保护细胞免受过氧化损伤。近年来的研究发现，动脉粥样硬化形成的主要机制在于细胞内活性氧生成增多，进而导致内皮功能失调，并引起内皮细胞损伤更为特异性的改变即内皮细胞活化。故抗氧化应激可有效减轻内皮细胞氧化损伤，从而可以对抗动脉粥样硬化。
2.2 地龙 Pheretima posthuman (L. Vaill.).
《滇南本草》原文记载[3]837：地龙，一名蚯蚓，又名蛐蟮。味苦、辛，性寒。祛风。治小儿瘈瘲惊风，口眼歪斜，强筋，治痿软。
陈萍[6]以髙脂大鼠为实验对象，研究地龙多肽的降脂作用。结果发现，地龙多肽可预防性降低血脂、肝脂，高剂量组可显著降低血清和肝脏的总胆固醇、甘油三酯和游离脂肪酸含量。基础研究和大规模临床流行病学资料证实总胆固醇、甘油三酯、游离脂肪酸是冠心病的主要独立危险因素。
Wang等[7]对地龙中提取的蚓激酶（Lumbrukinase）进行的研究表明，蚓激酶是抗缺血再灌注（ischemia reperfusion，IR）损伤大鼠的一种有效的心肌保护药物。其机制可能与抑制IR诱导的COX-2、iNOS和MMP-9的表达有关，其通过JNK和NF-κB途径与TLR4信号转导有关。
Li等[8]研究了地龙提取物与心肌细胞凋亡的关系。结果表明，地龙提取物对脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导的H9c2心肌细胞凋亡具有一定的保护作用，主要为完全阻断LPS作用，激活抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL，稳定线粒体膜，下调外源性和内源性促凋亡蛋白：肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、caspase-8、t-Bid、Bax、caspase-9和caspase-3。现有的大量的研究亦表明，细胞凋亡的调节可对进展期动脉粥样硬化斑块破裂提供显著的保护。
2.3 小白菊 Dendranthema morifolium (Ramat.) Tzvel.
《滇南本草》原文记载[3]760：小白菊，气味苦、辛，性平。无毒。主治能明目而清头风。久服可以头无眩晕疼痛，目无障翳，兼除胸中烦热，安肠胃，利五脏，调四肢。作枕可以明目。
经考证，Dendranthema morifolium (Ramat.) Tzvel.为菊科，菊属的多年生宿根草本植物菊花。
Jin等[9]的研究表明，菊花总黄酮提取物（total flavones extracted from D. morifolium (Ramat.) Tzvel. cv. Hangju，FDM）诱导的大鼠主动脉环血管舒张不依赖于内皮细胞，而是通过电压依赖性和受体操作性通道减少细胞外Ca2+的流入和抑制血管平滑肌细胞内Ca2+的释放而介导的。FDM的抗增殖活性提示其可能有利于抑制动脉粥样硬化。
2.4 丹参 Salvia yunnanensis C.H.Wright（Salvia miltiorrhiza Bunge）
《滇南本草》原文记载[3]796：丹参，味微苦，性微寒。色赤象火。入心经。补心，生血，养心，定志，安神宁心，健忘怔忡，惊悸不寐，生新血，去瘀血，安生胎，落死胎。一味可抵四物汤补血之功。注：中药正品丹参系同属另一种丹参Salvia miltiorrhiza Bunge，临床观察疗效相似。
胡鹏飞等[10]的研究结果表明，丹参酮ⅡA抑制晚期糖基化产物（advanced glycation end products，AGEs）组细胞凋亡率增加，细胞活性下降，与AGEs组相比，AGEs+丹参酮ⅡA组细胞凋亡率下降，细胞活性增加，AGEs+自噬抑制剂3-MA组细胞凋亡率增加，细胞活性下降。丹参酮ⅡA组p-AKT、p-mTOR表达下降，呈时间依赖性。Bi等[11]也对丹参酮ⅡA及化合物进行研究，结果表明，丹参酮ⅡA以及化合物I-2和II可以保护EA.hy926细胞免受H2O2诱导的细胞凋亡。曹慧敏等[12,13]的多项研究表明：丹参酮ⅡA可能通过调控PI3K/Akt/mTOR信号通路，诱导氧化应激EA.hy926细胞自噬发生，具有时效效应关系，可以防治冠心病的发生发展。
Pan等[14]的研究结果表明，丹参酮ⅡA磺酸钠（tanshinone IIA sodium sulfonate，TSS）剂量依赖性地抑制促凋亡蛋白Bax和caspase-3的表达，并上调抗凋亡蛋白Bcl-2。推测TSS通过Akt和ERK1/2磷酸化以及PI3K/Akt/FOXO3A/Bim通路发挥抗凋亡作用从而抗冠心病。
2.5 黑食子 Ziziphus mauritiana Lam.
《滇南本草》原文记载[3]156：黑食子，味甘、酸。滇南甚多。秋季风吹子落，呼为嘘嘘果。食之，元气不散，多睡，能调心肾交接。久服令人目清延年，其功不可详述。
经考证，Ziziphus mauritiana Lam.学名为滇刺枣，鼠李科枣属植物。
Dutta等[15]的研究表明，滇刺枣提取物助于降低血清NO，IL-6和TNF-α水平。Afzal等[16]研究表明，黑食子的二氯甲烷提取物具有显著的免疫调节活性。二氯甲烷处理的大鼠血浆SOD和T-AOC水平升高，MDA水平降低。由此推测黑食子根具有免疫调节、细胞毒性和抗氧化作用。Mishra等与Dahiru等[17,18]的研究表明，提取物处理动物的抗氧化状态明显增强，表现为脂质过氧化水平下降，谷胱甘肽（GSH）、过氧化氢酶（CAT）和SOD水平升高。氧化应激、免疫调节等与冠心病关系密切，故滇刺枣可能成为潜在的抗冠心病药物。
2.6 赤小枣 Ziziphus jujube Mill. var. inermis (Bunge) Rehd.
《滇南本草》原文记载[3]158：赤小枣，味甘、性平，小而赤色，有刺。四月生叶，五月开小白花，七、八月摘取。肥大甘美。治心肠邪气，安中养脾，平胃通窍，生津液。久服轻身延年，解一切百毒。枝叶敷打伤，神效。康枣，气味甘、酸，性平。主治补五脏，清六腑，解四时温疟暑症。久服令人开胃健脾，轻身延年。采刺叶煎服，可治呃症。
经考证，Ziziphus jujube Mill. var. inermis (Bunge) Rehd.为鼠李科枣属植物枣。
Sobhani等[19]研究表明，赤小枣能改善血液循环，减轻炎症，在现代药理研究中已显示出某些治疗用途，例如抗菌，抗氧化，抗高血脂活性。Kandimalla等[20]的体外抗氧化实验结果表明，赤小枣甲醇提取物和水提物在所测各组中均具有较强的抗氧化活性。此外，与对照组相比，可提高细胞活力和降低LDH水平。故赤小枣的氧化应激和炎症反应对冠心病有潜在的治疗效应。
2.7 马蹄草 Centella asiatica (Linn.) Urban.
《滇南本草》原文记载[3]187：马蹄草，味苦，性寒。治子午潮热、头晕怕冷、肢体酸困、饮食无味、男妇童疳、虚劳发热不退热者用之。利小便，水牛肉引。（单方）治虚劳发热、午后怕冷、夜间作热、天明自汗身凉、神气短少、头晕心慌耳鸣。
经考证，Centella asiatica (Linn.) Urban.为植物积雪草，属伞形科积雪草属。
Hafiz等[21]研究表明，积雪草原始提取物治疗可显著抑制促炎性细胞因子/介质的水平以及以浓度依赖性方式释放的氧化应激。Zhang等[22]的研究表明，积雪草苷（Asiaticoside，AS）是积雪草的主要功能成分之一。结果表明，AS可提高心肌氧葡萄糖剥夺/复氧（OGD/R）损伤H9c2细胞的存活率，抑制细胞凋亡。AS预处理可防止OGD/R诱导的氧化应激，MDA含量降低，SOD、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）和CAT活性升高。经AS治疗后，OGD/R损伤H9c2细胞葡萄糖消耗和乳酸生成的减少被逆转。HK2基因的敲除消除了AS对OGD/R损伤H9c2细胞的保护作用。
采用体外缺血再灌注损伤模型，Huang等[23]报道积雪草酸通过激活Akt/GSK-3β/HIF-1α途径保护H9c2大鼠心肌细胞免受OGD/R损伤。10μM的积雪草酸可抑制OGD/R诱导的H9c2心肌细胞凋亡，降低caspase-3和caspase-9的活性以及Bax/Bcl-2比值。积雪草酸还通过抑制ROS的过度生成和细胞内Ca2+水平以及增强线粒体膜电位来减轻线粒体功能障碍。
Bian等[24]体内实验方法还表明，50mg/kg积雪草苷的2小时再灌注通过减少脂质过氧化、炎症和凋亡标记物，对缺血再灌注损伤诱导的Wistar大鼠心肌梗死有保护作用。
据报道，积雪草及其三萜类化合物具有心脏保护、抗动脉粥样硬化、抗高血压、抗高脂血症、抗糖尿病、抗氧化和抗炎作用。需要更多的临床和药代动力学研究来支持积雪草及其三萜类化合物作为治疗心血管疾病的药物。此外，阐明积雪草及其活性成分调控的分子途径，有助于了解积雪草的心脏保护作用机制。
2.8 羊耳朵 Buddleja officinalis Maxim.
《滇南本草》原文记载[3]203：羊耳朵，味酸、苦，性微温。花即广中蜜蒙花。入肝经祛肝风，明日退翳膜，目涩羞明。尖叶以蜜炒，治肝经咳嗽，久咳用之良。
经考证，Buddleja officinalis Maxim.为植物密蒙花，属马钱科醉鱼草属。
Lee等[25]研究表明，密蒙花水提取物（aqueous extract of Buddleja officinalis，ABO）预处理人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVEC）18小时，剂量依赖性抑制TNF-α诱导的U937单核细胞黏附，抑制血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）和细胞间黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）mRNA和蛋白表达。ABO预处理也阻断了TNF-α诱导的ROS形成。ABO可通过下调HUVEC细胞内ROS的产生、粘附分子的表达，降低细胞因子诱导的内皮细胞粘附性，提示密蒙花可能在动脉粥样硬化中具有潜在的意义。
2.9 紫参 Rubia yunnanensis (Fr.) Diels.
《滇南本草》原文记载[3]212：紫参，味苦、甘平，性微温。通行十二经络。治风寒湿痹，手足麻木、腿软战摇、筋骨疼痛、半身不遂、久年痿软、远年流痰。为活络强筋温暖筋骨药酒方中要剂。又名小红参，云南茜草。
孔春芹等[26]对小红参提取物各极性段物质A、B、C、D都具有抗心肌缺血的作用，以C段物质作用比较明显；小红参各极性段物质可明显降低血清心肌酶AST、CK、LDH和MDA的含量，提高血清SOD活性，以B、C两段物质较为明显。曹东等[27]的研究表明，小红参乙酸乙酯部位有一定抗小鼠常压耐缺氧作用，可显著抑制家兔血小板聚集活性，改善抗垂体后叶素（pituitrin，Pit）致大鼠心肌缺血程度，明显增强大鼠心肌缺血模型血清SOD活性，降低MDA含量，表明小红参乙酸乙酯部位可能是小红参抗心肌缺血的主要活性部位。戾雪涛等[28]研究证实小红参乙酸乙酯提取物可显著对抗Pit引起的急性心肌缺血，并能明显增强SOD活性，降低MDA含量，从而对心肌细胞发挥一定的保护作用。
2.10 续断 鼓槌草 Dipsacus asper Wall.
《滇南本草》原文记载[3]216：续断，一名鼓槌草，又名和尚头。味苦、微酸，性温。入肝补肝，强筋骨，走经络，止经中酸痛，安胎，治妇人白带，生新血，破瘀血，落死胎，止咳嗽，咳血，治赤白便浊。
Akebia Saponin D（ASD）是从中草药续断（Dipsacus asper Wall.，DSW）分离的主要生物活性三萜皂苷化合物。Yang等[29]对其进行的研究表明，ASD减少了活性氧的产生，抑制了线粒体膜电位（MMP）损伤，减少了Bax和Caspase-3的表达，增加了Bcl-2的表达，并抑制了内皮细胞的凋亡。ASD可显着增加肝脏和血管组织中抗氧化酶（GSH，SOD和CAT）的表达，降低血脂水平（TG，TC和LDL-C），并减少ApoE-/-小鼠肝脏和动脉粥样硬化病变中脂质沉积的大小。表明ASD通过抑制氧化应激诱导的内皮细胞凋亡信号通路来抑制ApoE-/-小鼠的动脉粥样硬化发展，并暗示ASD可能是预防动脉粥样硬化的潜在治疗药物。
2.11 苦马菜 Sonchus oleraceus Linn.
《滇南本草》原文记载[3]238：苦马菜，一名羊奶菜。味苦，性大寒。纯阳之物。得向阳之处则生，凉血。治血热妄行。止一切血症：吐血、呕血、咯血、咳血、衄血、大肠下血、女子逆经倒血。消痰，消瘿瘤，消咽喉结气，化痰毒，洗疮毒。
经考证，Sonchus oleraceus Linn.学名为苦苣菜，别名为滇苦菜、滇苦苣菜、滇苦荬菜等，属菊科苦苣菜属。
Li等[31]的研究表明，Sonchus oleraceus L.（Asteraceae）提取物抑制促炎细胞因子和介质的产生，并抑制RAW 264.7中TLR-4，COX-2，NF-κB和pSTAT的表达细胞。苦苣菜提取物在浓度为125和250mg/kg时具有显著的抗炎活性，在浓度为250mg/kg时对小鼠体重的副作用较小。表明苦苣菜提取物具有体内和体外的抗炎作用，可以作为抗冠心病的潜在药物进行研究开发。
3 小结与展望
因篇幅所限，故仅展示了部分《滇南本草》中单味药抗冠心病的现代药理学研究进展。从这部分研究成果中可以看出，《滇南本草》作为15世纪的著作，记载的药物功效与现代药理学研究成果有一定的契合度，并具有一定程度上的前瞻性。国内外多位专家学者验证了其确切的疗效以及较强的针对性，且表现出了相当程度上的鲜明的地域特色。
冠心病作为目前临床常见病与危重病，对其进行更广泛、深入的研究势在必行，从中医药、民族医药中挖掘新的治疗靶点可能是一条相对比较合适的途径。《滇南本草》中含有大量药食同源的药物，如上文提到的苦马菜、黑食子、刺小枣等等。中医学讲药可借食味，食能助药效，二者合二为一，发挥协同作用。兰茂用《滇南本草》也向世人早早地证实了这一观点，《滇南本草》中药食同源的内容也将对开发基于云南中草药的养生保健产品，甚至提前干预冠心病有重要的指导意义，也有助于当地经济的发展。
我们仍要看到的是，目前的研究纵深不足，对冠心病的蛋白、基因层面的机制研究较少，网络药理学研究也甚少，有效成分的分离研究也不足，且部分文献、实验较为久远。部分药物的研究仅仅局限于如白介素相关的理化指标的研究，未有进一步针对冠心病的具体研究，导致其作用的针对性有一定的欠缺。
通过对《滇南本草》中部分药物抗冠心病的药理学研究总结，不少药物在中医药中也有广泛的使用，区别仅仅为名称不同，故如何把握好中医药与云南民族医药兼容并蓄的关系也是一个十分重要的问题[32]。古有《素问·异法方宜论》曰：“一病而治各不同，皆愈何也？歧伯对曰：地势使然也”，展示了治法与地缘的关系。同样药物在中医和民族医中使用的部位可能不同，也需要在研究与用药时谨慎对待，小心求证。
《滇南本草》作为医药宝库，具有深厚的挖掘潜力，但目前对其研究仍存不足，需要更多的学者、专家对其进行广度与深度两方面的挖掘与研究，亦可不仅仅局限于药物的药理学研究，对其附方、理法等进行研究也具有较高的价值。以期最终服务于患者，提升患者预后，增强民族自信，提振当地经济水平，从而达到深远的社会意义与重大的社会价值。
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