中医活血化瘀法治疗儿童过敏性紫癜性肾炎的Meta分析

　　程艳，黄爽，冯艳静，唐彦△

　　云南中医药大学第一临床医学院，云南 昆明，650500

　　摘要：目的  通过Meta分析，探讨中医活血化瘀疗法治疗儿童过敏性紫癜性肾炎的有效性。方法  检索近10年来发表在国内期刊上关于中医活血化瘀法治疗儿童过敏性紫癜性肾炎的中文文献，对纳入文献采用Revman5.3软件进行系统评价。结果  最终纳入28项随机对照试验（RCTs），共2415例患者，试验组1245例，对照组1170例。Meta分析结果显示：中医活血化瘀疗法治疗儿童过敏性紫癜性肾炎在提高临床总有效率（OR=4.40,95%CI[3.37,5.74],p＜0.00001)；降低尿红细胞计数（MD= -35.11,95%CI[-60.06,-10.16]，p=0.006)、24h尿蛋白定量（MD= -1.80,95%CI[-1.33,-0.27]，p=0.003)、尿微量白蛋白（MD= -15.89,95%CI[-20.86,-10.93]，p＜0.00001)、尿β2微球蛋白（MD =-0.16,95%CI[-0.28,-0.03]，p=0.01)；改善凝血功能指标：PT（MD= 0.93,95%CI[0.25,1.61]，p=0.007)、APTT（MD= 1.87,95%CI[0.45,3.29]，p=0.010)、FIB（MD= -0.92,95%CI[-1.49,-0.36]，p=0.001)、D-D（MD= -129.75,95%CI[-164.50,-95.00]，p＜0.00001)、中医证候积分（MD=-6.32,95%CI[-7.78,-4.87],p＜0.00001)、中医证候疗效（OR=4.34,95%CI[2.21,8.52],p＜0.0001)；降低复发率（OR=0.10,95%CI[0.03,0.32],p＜0.0001)等方面优于单纯西医治疗。结论  现有证据表明，中医活血化瘀疗法治疗儿童过敏性紫癜疗效优于对照组，但由于纳入Meta分析的大部分文献质量偏低及可能存在偏倚风险，上述结论尚需高质量研究加以验证。

　　关键词：儿童过敏性紫癜性肾炎；活血化瘀；随机对照试验；Meta分析

　　儿童过敏性紫癜性肾炎（Henoch-Schonlein purpura nephritis，HSPN),是儿科常见的继发性肾小球疾病之一，同时也是当代儿科难治的疾病之一，其主要临床症状以血尿、蛋白尿、水肿等多见，若治疗不及时可发展为终末期肾病，给患儿和家长带来严重的影响［1］。如何有效的控制和防止HSPN的发生已成为中西医研究的重要课题。随着对HSPN临床研究及实验的深入研究，越来越多的医家提出“血瘀”是贯穿HSPN发生发展的重要病机［2-4］，从“瘀”论治HSPN，疗效确切、肯定。因此本研究拟通过搜集整理近10年活血化瘀法治疗HSPN的随机对照试验，对其疗效性行Meta分析，以期为临床研究提供参考。

　　1  资料与方法

　　1.1 文献的纳入与排除标准

　　1.1.1 纳入标准 (1)研究类型:随机对照或半随机对照试验;(2)研究对象:根据公认的权威诊断标准确诊为HSPN的儿童，年龄2 - 18岁，不分性别、病程、严重程度和程度，无其他疾病。(3)干预措施:试验组给予祛瘀中药复方或联合其他治疗方法。对照组未给予祛瘀复方中药治疗。(4)结局指标:临床总有效率、生化指标、凝血功能指标、中医证候积分、中医证候疗效、复发率。

　　1.1.2 排除标准 （1）非随机对照试验；（2）动物实验、综述、系统评价等；（3）试验组采用单味中药治疗的文献；（4）基线水平未报道或明显不一致的文献；（5）结局指标不一致的文献；（6）无法获取全文的文献。

　　1.2文献检索策略

　　（1）数据库：知网、万方、维普、CBM等。（2）检索时间：2010年1月1日至2020年1月1日。（3）检索词：“紫癜肾”“紫癜性肾病””紫癜性肾炎”“过敏性紫癜性肾病”“瘀”“活血化瘀”“祛瘀”“逐瘀”“通络”“通脉”“随机对照”等。（4）检索方式：根据不同数据库的特点，灵活运用关键词和自由词进行检索，辅以未发表文献的人工检索。最后，两位研究者根据纳入标准和排除标准排除不合格文献。

　　1.3资料提取与质量评价

　　两位研究者分别对文献进行了搜索和筛选，并对意见分歧进行讨论解决。采用Cochrane偏倚风险评估表ROB量表评价条目对纳入的文献进行质量评价［5］。

　　1.4 统计学方法

　　采用Revman5.3软件进行meta分析，计数资料采用优势比(odds ratio, OR)分析，计量资料采用加权平均差(weighted mean difference, MD)分析，然后采用Q检验分析各文献的异质性。当p > 0.1和I2≤50%时，采用固定效应模型。当P≤0.1,I2 > 50%时，若异质性不易解释，则采用随机效应模型，或进行亚组分析、敏感性分析或meta回归分析，找出异质性的原因。所有统计数据使用95%置信区间。P < 0.05认为差异有统计学意义。Revman5.3软件绘制倒漏斗图进行偏倚分析。

　　2 结果

　　2.1 文献检索结果

　　本研究共检索到301篇相关文献，将文献导入NoteExpress，阅读标题、摘要和全文进行初步筛选和再筛选，最终纳入28篇文献。详见图1。

　　图1文献检索流程图

　　2.2 纳入文献的基本情况

　　共纳入28篇文献［6— 33］，均为符合纳入标准的随机对照试验。试验组和对照组的性别、年龄和病程基线具有可比性详见表1。

　　表 1 文献纳入基本情况

　　注：①临床总有效率；②生化指标；③凝血功能指标；④中医证候积分；⑤中医证候疗效；⑥复发率

　　2.3 纳入文献质量评价

　　（1）随机系列的产生：所纳入28篇文献均提及随机，其中有12篇［7，8，10，12，13，14，17，23，24，27，31，33］采用“随机数字表法”，为“低风险偏倚”；有1篇［19］采用患儿编号，有1篇［22］采用患儿入院时间先后顺序，有1篇［18］采用就诊先后顺序为“高风险偏倚”；（2）分配隐藏：28篇文献均未阐述分配隐藏，为“不清楚”偏倚；（3）盲法：有1篇［33］阐述采用随机单盲，有1篇［30］阐述采用随机双盲为“低风险偏倚”；（4）结果数据完整性：28篇文献中有2篇［8，21］提及病例脱落，均报道脱落原因，为“低风险偏倚”。（5）选择性报道结果或其他偏倚：所有研究均无选择性报道结果或其他偏倚，属“低风险偏倚”。偏倚风险评估图，见图2。

　　图2偏倚风险评估图

　　2.4 Meta分析

　　2.4.1 临床总有效率的Meta分析

　　27篇［6-10,12-33］文献报道了临床总有效率。异质性检验，结果显示研究间存在同质性（p=1.00，I2=0%），采用固定效应模式进行效应量合并，结果显示（OR=4.40,95%CI[3.37,5.74],p＜0.00001)，差异具有统计学意义。提示中医活血化瘀疗法能提高HSPN的临床疗效，结果见图3。

　　图3 临床总有效率Meta分析森

　　2.4.2 生化指标的Meta分析

　　11篇文献［6，11，15，16，17，21，22，24，25，27，31］报道了尿红细胞计数，11篇文献［6，8，10，11，13，15-17，22，25，31］报道了24h尿蛋白定量。3篇文献［6,15,17］报道了尿微量白蛋白。6篇文献［6，8，10，15，17，27］报道了尿β2微球蛋白。异质性检验，显示研究间存在异质性，均采用随机效应模式进行效应量合并。Meta分析结果显示差异均具有统计学意义（p＜0.05）。提示中医活血化瘀疗法能有效降低HSPN患儿的尿红细胞计数、24h尿蛋白定量、尿微量白蛋白、尿β2微球蛋白。结果见图4。

　　图4  生化指标的Meta分析森林图

　　2.4.3 凝血功能指标的Meta分析

　　5篇文献［8，9，10，18，27］报道了PT、APTT。4篇文献［8，9，10，27］报道了FIB。2篇文献［9，27］报道了D-D。异质性检验，显示研究间存在异质性，均采用随机效应模式进行效应量合并。Meta分析结果显示差异均具有统计学意义（p＜0.05）。提示中医活血化瘀疗法能有效改善HSPN患儿凝血功能。结果见图5。

　　图5  凝血功能指标的Meta分析森林图

　　2.4.4 中医证候积分的Meta分析

　　4篇文献［6，13，15，22］报道了中医证候积分。异质性检验，结果显示研究间存在较大异质质性（p＜0.00001，I2=93%），采用随机效应模式进行效应量合并，结果显示（MD=-6.32,95%CI[-7.78,-4.87],p＜0.00001)，差异具有统计学意义。提示中医活血化瘀疗法能有效改善HSPN患儿中医证候积分，结果见图6。

　　图6  中医证候积分的Meta分析森林图

　　2.4.5 中医证候疗效的Meta分析

　　4篇文献［8，11，22，29］报道了中医证候疗效。异质性检验，结果显示研究间不存在异质性（p=0.39，I2=1%），采用固定效应模式进行效应量合并，结果显示（OR=4.34,95%CI[2.21,8.52],p＜0.0001)，差异具有统计学意义。提示中医活血化瘀疗法能提高HSPN患儿中医证候疗效，结果见图7。

　　图7  中医证候疗效的Meta分析森林图

　　2.4.6 复发率的Meta分析

　　2篇文献［7，28］报道了复发率。异质性检验，结果显示研究间不存在异质性（p=0.72，I2=0%），采用固定效应模式进行效应量合并，结果显示（OR=0.10,95%CI[0.03,0.32],p＜0.0001)，差异具有统计学意义。提示中医活血化瘀疗法能降低HSPN患儿复发率，结果见图8。

　　图8  复发率的Meta分析森林图

　　2.5 发表偏倚分析

　　以临床总有效率为例，行发表偏倚分析，结果显示临床总有效率发表偏倚倒漏斗图大致对称，表明不存在发表偏倚。结果见图9。

　　图9  临床总有效率倒漏斗图

　　3 讨论

　　瘀血贯穿HSPN始终，既是病理产物，亦是致病因素。HPSN患儿夹瘀的病机主要有五。其一，风热夹瘀：风热之邪搏结血分，灼伤血脉，迫血离经，外溢肌表，发为紫癜，所谓离经之血即为瘀血；其二，热毒血瘀：小儿感受热毒之邪，热毒壅滞血脉，迫血妄行，血溢肌肤，发为紫斑，久病煎熬血液，脉管凝滞成瘀，瘀血阻滞，加重出血；其三，湿邪夹瘀：小儿脾常不足，加之饮食不节，过食厚味，致使脾胃运化功能失职，湿邪停聚，阻碍气血运行，一旦气血运行不畅，停滞不前，就容易产生血瘀。湿热瘀阻，则血不循经，而出现紫癜，湿热挟瘀，损伤胃肠之络，则出现吐血、便血、尿血等症；其四，气虚夹瘀：患儿久病损伤正气，气虚无力推动血液流动，久而致瘀，发为紫癜；其五，阴虚夹瘀：HSPN病程较长，病久损伤肾阴，阴虚则热，虚热灼伤脉络，而产生瘀血，阻于肾络，肾主封藏失司，而产生蛋白尿等。现代多数研究表明HSPN患儿体内存在高凝状态［34-36］，与中医“瘀”不谋而合。一些学者［37］通过观察HSPN病患儿瘀血积分变化, 以及对反映机体凝血与纤溶紊乱的相关指标，证实瘀血参与了过敏性紫癜患儿肾脏的损伤。因此，针对其基本病机，采用“活血化瘀”治疗至关重要。本研究收集近10年来中医活血化瘀疗法治疗HSPN的RCTs行Meta分析，现有证据显示：中医活血化瘀疗法治疗HSPN在临床总有效率、生化指标（尿红细胞计数、24h尿蛋白定量、尿微量白蛋白、尿β2微球蛋白）、凝血功能指标（PT、APTT、FIB、D-D)、中医证候积分、中医证候疗效以及复发率等方面较单纯西药治疗有明显优势。

　　既往陆远等［38］类似研究显示中医凉血化瘀法治疗HSPN在总体疗效方面优于纯西医治疗，与本研究结果类似，但本研究进行了补充和改进：（1）既往研究检索时间较久远，近几年的临床数据缺失，本研究对检索时间进行了更新；（2）本研究对纳入标准、排除标准和文献筛选进行了优化；（3）本研究在既往研究的基础上新增了生化指标、凝血功能指标、中医证候积分、中医证候疗效、复发率等更加客观地结局指标；（4）本研究在既往研究基础上关注了各研究间的干预疗程及远期随访情况。（5）本研究采用ROB偏倚风险评估表对纳入文献的质量进行评价，不再使用Jadad量表，评价结果更加客观。

　　但本研究仍存在一定的局限性：研究所纳入的RCTs质量偏低：（1）纳入的28篇文献中，仅有12篇采用“随机数字表”，2篇文献阐述是否实施盲法可能导致实验结果存在偏倚风险，28篇文献中仅有2篇报告病例脱落；（2）本研究纳入的均为中文文献，对结果也有一定的影响；（3）纳入文献未采用统一的诊断标准及疗效评价标准。（4）本研究选题活血化瘀疗法范围较广泛，未对具体活血化瘀类中药进行分组分析。

　　综上所述，中医活血化瘀法治疗HSPN优于单纯西医治疗，但由于纳入文献存在局限性及偏倚风险可能，因此有待高质量、多中心、大样本的RCTs加以验证。

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