孟凡雨1,彭紫凝1,邓茜1,刘念1,刘维超2
（1.云南中医药大学第一临床医学院，云南昆明650000；2.云南中医药大学第一附属医院，云南昆明650021)
摘要：[目的]探讨滋肾养阴清热方治疗系统性红斑狼疮阴虚内热证的临床疗效及其安全性。[研究方法]采取前瞻性、随机、开放标签、盲终点试验的研究方法，纳入符合研究条件的患者60例，按照1:1的比例分为观察组和对照组。所有受试者均由主治及以上年资的医师评估病情，参照2010年中华医学会风湿病分会《系统性红斑狼疮诊断及治疗指南》为受试者制定个体治疗方案，按方案规范治疗。观察组在对照组基础上加服滋肾养阴清热方。两组患者共干预12周，观察治疗治疗后的SLEDAI评分、中医证候积分情况、激素撤减剂量、各项实验室指标变化情况，评价滋肾养阴清热方治疗系统性红斑狼疮阴虚内热证的疗效及安全性。[结果]经12周治疗，观察组尿WBC降低程度优于对照组，差异有统计学意义（P<0.01）；观察组C3、C4、CH50水平较对照组升高，统计学具有显著差异（P<0.01或P<0.001）；观察组中医证候评分显著低于对照组且中医证候疗效优于对照组，差异具有统计学意义（P<001）；观察组发热、自汗盗汗、烦躁、口干、浮肿、肌肉痛、脱发、关节痛、舌象、脉象较对照组显著改善（P<0.05或P<0.01）；观察组SLEDAI评分降幅高于对照组且激素撤减剂量大于对照组，差异具有统计学意义（P<0.001）。[结论]滋肾养阴清热方在降低SLE患者尿WBC水平、升高补体C3、C4、CH50水平、降低疾病活动度、激素撤减、改善SLE临床症状上具有明确的优势，且安全性良好。
关键词：滋肾养阴清热方；系统性红斑狼疮；疗效观察
Observation on the therapeutic effect of nourishing kidney,nourishing yin and clearing heat formula in the treatment of systemic lupus erythematosus(Yin deficiency and internal heat syndrome)
Fanyu Meng1,Zining Peng1,Qian Deng1,Nian Liu1,Weichao Liu2,Jiangyun Peng2
(1.The First Clinical Medical College of Yunnan University of Traditional Chinese Medicine,Kunming 650000,Yunnan,China;2.The First Affiliated Hospital of Yunnan University of Traditional Chinese Medicine,Kunming 650021,Yunnan,China)
Abstract:[Objective]To investigate the clinical efficacy and safety of Nourishing Kidney,Nourishing Yin and Clearing Heat Formula in the treatment of systemic lupus erythematosus with Yin deficiency and internal heat syndrome.[Methods]A prospective,randomised,open-label,blinded end-point trial was conducted,in which 60 patients who met the study criteria were enrolled,and divided into the observation group and the control group according to the ratio of 1:1.All subjects were evaluated by a physician of primary care or above,and an individual treatment plan was formulated with reference to the‘Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Systemic Lupus Erythematosus’of the Rheumatology Branch of the Chinese Medical Association(2010),according to which the treatment was standardised.The observation group added the formula of nourishing kidney,nourishing yin and clearing heat on the basis of the control group.The two groups of patients were intervened for 12 weeks,and the SLEDAI scores,Chinese medicine syndrome scores,hormone withdrawal and reduction doses,and changes in laboratory indicators were observed after the treatment,so as to evaluate the therapeutic efficacy and safety of Zi Kidney Nourishing Yin and Clearing Heat Formula in the treatment of SLE with yin deficiency and internal heat syndrome.[Results]After 12 weeks of treatment,the degree of reduction of urinary WBC in the observation group was better than that in the control group,and the difference was statistically significant(P<0.01);the levels of C3,C4,and CH50 in the observation group were higher than those in the control group,and the differences were statistically significant(P<0.01 or P<0.001);the scores of Chinese medicine symptoms in the observation group were significantly lower than that of the control group,and the efficacy of the Chinese medicine symptoms in the observation group was better than that of the control group,and the differences were statistically significant(P<0.001).The observation group showed significant improvement in fever,spontaneous sweating,night sweating,irritability,dry mouth,swelling,muscle pain,hair loss,arthralgia,tongue and pulse compared with the control group(P<0.05 or P<0.01);the SLEDAI score of the observation group decreased more than that of the control group,and the dose of hormone withdrawal was greater than that of the control group,the difference was statistically significant(P<0.001).[Conclusion]Nourishing kidney,nourishing yin and clearing heat formula has clear advantages in reducing urinary WBC level,increasing complement C3,C4 and CH50 level,reducing disease activity,hormone withdrawal and improving clinical symptoms of SLE,and the safety is good.
Keywords:nourishing kidney,nourishing yin and clearing heat formula;systemic lupus erythematosus;therapeutic effect observation
系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种好发于育龄期女性的弥漫性结缔组织病，其特征为产生多种自身抗体及多系统受累[1]。我国SLE患病率居世界第二位，患病人群超过100万，好发于育龄期女性，且相较于其他种族而言病情更为严重[2]。一直以来，糖皮质激素在SLE的治疗中占据着重要地位，但激素乃助阳生热之品，久服恐有伤津之弊[3]。中医治疗SLE历史悠久，疗效确切，彭江云教授认为其发病责之感受外邪，加之禀赋不足，正气虚弱，正不胜邪，其主要病机为热毒、血瘀及阴虚。《素问·阴阳应象大论》有云：“气厚者为阳，厚则发热”。在SLE辨证分型中，阴虚内热证是其最多见的一型，常出现于服用激素后或早期、慢性活动期[4]。基于此，养阴清热之法在可贯穿中医治疗SLE的始终。
全国名中医学术经验继承工作指导老师彭江云教授从医四十余载，中医学术功底深厚，临证经验丰富，擅长治疗风湿免疫疾病，对SLE的辨治积淀了别具一格的经验理论和学术思想。滋肾养阴清热方由黄柏、炒知母、熟地、茯苓、炒泽泻、丹皮、丹参、山药、山茱萸、青蒿、鳖甲共11味药物组成。全方配伍精当，着眼于狼疮发病之本为肝肾阴虚，病理因素为“毒、热、瘀”邪，重用滋阴清热之药，佐以少量苦寒泻火的清热药，既能滋养乙癸，复其阴液，健运脾胃而治本，又能清热泻火化瘀而治标，具有养其阴津而不碍其胃运，泄其火热而不伤其阴液之特点。临床应用滋肾养阴清热方治疗阴虚内热型SLE取得了良好的疗效，但尚无客观系统的循证医学证据作为支持。
本研究采用随机分配使两组研究对象具有更好的可比性，避免选择偏倚。狼疮患者病情变化复杂，选用开放标签的方法有助于针对每个患者的病情变化及时调整诊疗方案。盲终点则有效的避免了在评估研究结局时个人倾向的影响。
1资料和方法
1.1一般资料
选择2023年1月1日至2023年12月30日云南省中医医院风湿科住院部及门诊SLEDAI评分≤14分的SLE患者60例，依据随机对照法将患者分为观察组和对照组，每组30例。观察组男4例，女26例，年龄39.5(23.50,55.25)岁，平均病程79.1784.46月；对照组男3例，女27例，年龄46.5(34.25,50.25)岁，平均病程51.6041.48月。两组患者性别、病程、年龄无显著统计学差异（P>0.05），资料具有可比性。
1.2纳入标准（1）符合2012年国际狼疮研究临床协作组（SLICC）SLE分类标准；（2）符合中医证候诊断标准；（3）患者知情并同意参加研究。
1.3排除标准（1）妇女妊娠或哺乳期患者；（2）患有恶性肿瘤、IV级心力衰竭（NYHA分级）、肝衰竭、脓毒症、终末期肾病者、合并其他结缔组织病者；（3）SLEDAI评分>14分或既往SLE活动频繁，调整用药较频者；（4）对本研究所用的药物成分有过敏史者或易过敏者。
1.4终止研究标准（1）自愿要求停药者；（2）在治疗期间出现严重副作用者和过敏者。
1.5治疗方案（1）观察组：由主治及以上年资的医师评估病情，参照2020年中华医学会风湿病分会《中国系统性红斑狼疮诊治指南》为受试者制定个体治疗方案，按西医治疗方案规范治疗的基础上加服滋肾养阴清热方，每日2次。（滋肾养阴清热方组成：炒黄柏10g、炒知母10g、熟地15g、茯苓30g、炒泽泻15 g、丹皮15 g、山药15 g、山茱萸15g等；剂型：颗粒剂；生产厂家：江阴天江药业有限公司)；（2）对照组：由主治及以上年资的医师评估病情，参照2020年中华医学会风湿病分会《中国系统性红斑狼疮诊治指南》为受试者制定个体治疗方案，按方案规范治疗。
1.6观察指标
1.6.1一般记录项目
（1）人口学资料：患者姓名、性别、年龄、系统性红斑狼疮家族史。
（2）一般临床资料：静息10分钟后的血压、脉博、呼吸、心率；病史（包括既往病史）、过敏史、糖皮质激素使用剂量及免疫抑制剂、生物制剂用药史。
1.6.2疗效指标
1.6.2.1主要疗效指标
SLEDAI评分，治疗第0周、4周、8周、12周各评一次。
1.6.2.2次要疗效指标
（1）中医证候积分情况，治疗第0周、12周各评一次。
（3）激素用量（记录0周、4周、8周、12周激素用量）。
（4）血常规、尿常规在治疗第0周、4周、8周、12周各测一次
（5）补体C3、C4、CH50、血沉（erythrocyte sedimentation rate,ESR）、C-反应蛋白（c-reactive protein,CRP），免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）、IgA、IgM在治疗第0周、4周、8周、12周各测一次。
1.6.3安全性指标
治疗0周、4周、8周、12周各测一次肝肾功并记录疗程中的不良反应发生次数。
1.7中医证候疗效判定标准
1.8统计学分析
统计分析采用SPSS26.0统计学软件进行处理：计数资料以百分比表示，计量资料符合正态分布采用均数±标准差进行统计描述，不符合正态采用四分位数进行统计描述。计数资料采用Fisher精确检验比较；计量资料符合正态分布采用t检验，不符合正态分布采用秩和检验；等级资料比较采用秩和检验。二分类变量组内比较采用配对卡方检验。单因素重复测量数据采用单因素重复测量方差分析。统计学结果评定标准：以P＜0.05表示差异有统计学意义。
2结果
2.1两组患者一般资料比较本研究共纳入60例患者，其中观察组30例，对照组30例。两组患者年龄、性别、实验室指标、中医证候评分、疾病活动指数（SLE-DAI）、激素用量差异均无统计学意义（P>0.05），说明两组病例观察具有可比性。见表2-1及表2-2。
2.2治疗前后血常规差值组间比较
经检验，治疗前后WBC、RBC、HGB、PLT差值（治疗后-治疗前）符合正态分布，采用独立样本t检验，结果显示治疗前后两组WBC、RBC、HGB、PLT差值无显著统计学差异（P>0.05）（见表3）。
2.3两组治疗前后尿常规组间比较
经检验，两组尿WBC、尿RBC差值（治疗前-治疗后）不符合正态分布，进行秩和检验，结果显示观察组治疗后尿WBC水平较对照组明显下降，差异具有统计学意义（P<0.01），两组尿RBC差值无显著统计学差异（P>0.05）（见表4）。
2.2治疗后尿蛋白定性组间比较
尿蛋白定性资料为有序分类变量，采用秩和检验，结果显示治疗后两组尿蛋白定性分析无显著统计学差异（P<0.05）（见表5）。
2.4治疗前后补体C3、CH50差值组间比较
经检验，治疗前后补体C3、CH50差值（治疗后-治疗前）不符合正态分布，采用秩和检验，结果显示观察组治疗后补体C3、CH50水平较对照组显著上升，差异具有统计学意义（P<0.01）（见表6）。
2.5治疗前后IgG、IgA、IgM、IgE差值组间比较
经检验，两组治疗前后IgA差值（治疗后-治疗前）符合正态分布，采用独立样本t检验，结果显示治疗前后两组IgA差值无显著统计学差异(P>0.05）（见表7）。两组治疗前后IgG、IgM、IgE差值不符合正态分布，采用秩和检验，结果显示治疗前后IgG、IgM、IgE差值无显著统计学差异(P>0.05）（见表8）。
2.6两组治疗前后中医证候评分比较
经检验治疗后两组中医证候评分不符合正态分布，采用秩和检验，结果显示治疗后观察组评分显著低于对照组，差异具有统计学意义（P<0.001）（见表9）。
2.7两组中医证候积分变化情况比较
组间比较两组中医证候积分变化情况，结果显示治疗后观察组发热、自汗盗汗、烦躁、口干、浮肿、肌肉痛、脱发、关节痛、舌象、脉象较对照组显著改善（P<0.05或P<0.01）。组内比较治疗前后中医证候积分变化情况，结果显示观察组治疗后面颧潮红、自汗盗汗、气短、心悸、乏力、烦躁、口干、眼干、浮肿、局部斑疹、手足心热、脱发、关节痛、口疮、舌象、脉象较治疗前显著改善（P<0.05或P<0.01）；对照组治疗后面颧潮红、心悸、乏力、口干、舌象、脉象较治疗前显著改善（P<0.05或P<0.01）（见表10）（图1）。
图1两组治疗12周后中医证候积分情况
2.8治疗后中医证候疗效比较
观察组治疗后无效人数1人，占4.80%；有效人数14人，占46.70%；显效15人，占50.00%；临床缓解0人，总有效率达96.70%。对照组治疗后无效人数20人，占66.70%；有效人数9人，占30.00%；显效1人，占3.30%；临床缓解0人，总有效率达33.30%。中医证候疗效为有序分类变量，采用秩和检验，结果显示观察组中医证候疗效优于对照组，差异具有统计学意义（P<0.001）（见表11）。
2.9治疗前后SLEDAI评分差值组间比较
经检验，治疗前后两组SLEDAI评分差值（治疗后-治疗前）符合正态分布，采用独立样本t检验，结果显示治疗后观察组SLEDAI评分降幅显著高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.01）（见表12）。
2.10治疗前后激素用量差值组间比较
经检验，治疗前后两组激素用量差值（治疗后-治疗前）不符合正态分布，采用秩和检验，结果显示观察组激素撤减量高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.01）（见表13）。
2.11治疗前后ESR、CRP组内比较
治疗前后ESR、CRP差值组间比较
经检验，两组治疗前后ESR、CRP差值（治疗后-治疗前）不符合正态分布，进行秩和检验，结果显示治疗前后两组ESR、CRP差值无显著统计学差异（P>0.05）（见表14）。
2.12治疗后安全性指标ALT、AST、BUN、Cr组间比较
经检验，两组治疗前后BUN、Cr符合正态分布，采用独立样本t检验，结果显示两组治疗后BUN、Cr无显著统计学差异(P>0.05）（见表15）。ALT、AST不符合正态分布，进行秩和检验，结果显示两组治疗后ALT、AST无显著统计学差异(P>0.05）（见表16）。
2.13试验过程中两组均未出现不良反应。
3讨论与分析
彭老师认为SLE虽临床表现多样，其发病的重要因素不外禀赋不足，阴阳失衡，加之感受热毒之邪，正气虚弱，毒气蕴蓄不解，久则壅塞经络而成瘀，终致阴伤气耗，累及五脏。其本虚在于肝肾阴虚，标实责之“毒、热、瘀”邪。其高发群体为育龄期女性且多伴随月经不调、脱发等症状，女子属阴，其经带胎产乳均以血为本，且易耗血，冲脉与肝并为“血海”，精血同源，肝血耗则肾精亏，阴虚内热，发为狼疮。久病阴液耗伤，加之口服糖皮质激素，则阴亏更甚。故而创滋肾养阴清热方以滋肾水，补肝阴，化瘀血，清内热，运脾胃。
本方由知柏地黄汤为主方。方中黄柏性味苦寒，具有清热燥湿，泻火解毒之功，《名医别录》写到其主治“惊气在皮间，肌肤热赤起，……久服通神”；知母清热泻火滋阴；熟地入肝肾二经，滋阴益精填髓；茯苓性平和，可宁心安神，与泽泻相配增其利水渗湿之效，与山药相伍健脾之效亦增；牡丹皮善凉血活血，清血热且畅血行，《本草经解》记载：“太阳阴虚，则皮毛不密而外藩不固，表邪外入而寒热矣；其主之者，气寒可以清热，味辛可以散寒解表也……五脏藏阴者也，辛寒清血，血清阴足而藏安也。荣血逆于肉里，乃生痈疮；丹皮辛寒，可以散血热，所以和荣而疗痈疮也。”山茱萸益阴补肝肾。全方共奏滋阴清热，补益肝肾之效。
本研究立足于养阴清热之法，通过规范、严格的前瞻性、随机、开放标签、盲终点试验设计开展滋肾养阴清热颗粒对阴虚内热型系统性红斑狼疮疗效的临床观察。结果表明经12周治疗，观察组尿WBC降低程度优于对照组，差异有统计学意义（P<0.01）；观察组C3、C4、CH50水平较对照组升高，统计学具有显著差异（P<0.01或P<0.001）；观察组中医证候评分显著低于对照组且中医证候疗效优于对照组，差异具有统计学意义（P<0.001）；观察组发热、自汗盗汗、烦躁、口干、浮肿、肌肉痛、脱发、关节痛、舌象、脉象较对照组显著改善（P<0.05或P<0.01）；观察组SLEDAI评分降幅高于对照组且激素撤减剂量大于对照组，差异具有统计学意义（P<0.001）。
综上所述，滋肾养阴清热方在降低SLE患者尿WBC水平、升高补体C3、C4、CH50水平、降低疾病活动度、激素撤减、改善SLE临床症状上具有明确的优势，且安全性良好，可为中西医结合治疗系统性红斑狼疮提供更多的思路与方法。
参考文献
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