秦雪琴 [作者简介：秦雪琴，硕士，主治医师，从事中医皮肤病防治研究，E-mail：1564859714@qq.com ]，刀双婷1，李莉1（1.临沧市中医医院，云南临沧677000）
摘要：痤疮（Acne）是一种累及毛囊皮脂腺的炎症性疾病，常发于面部，患病率高，迁延反复，有损容貌，对患者的身心健康产生极大影响。目前，治疗Acne的西药主要有维A酸类、抗生素及激素，但存在副作用明显及耐药等问题。中药安全、有效、经济，在Acne的治疗中被广泛应用，其通过调控Acne相关信号通路来减轻炎症反应、抑制皮脂分泌，从而发挥治疗作用。这些信号通路主要有丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路、核转录因子-кB(NF-κB)信号通路、Toll样受体(TLRs)信号通路、转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARγ）信号通路、甾醇应答元件结合蛋白（SREBP）信号通路、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信号通路等。本文对中医药调控Acne相关信号通路的作用进行总结，以期为中医药治疗Acne的深入研究及进一步推广应用提供参考。
关键词：痤疮；中医药；信号通路；研究进展
痤疮（Acne）是一种多因素导致的累及毛囊皮脂腺的炎症性疾病[1]，属中医“肺风粉刺”范畴，好发于青春期，主要发生在皮脂分泌比较旺盛的颜面部、前胸、后背及肩部。据统计，本病影响全球约9%的人口，其中12-24岁群体占85%[2]，从1990年至2019年，我国Ance发病率、患病率及伤残调整寿命年（DALY）率持续升高，与1990年相比，2019年Ance患病人数增长3.91%，Ance疾病负担呈上升趋势[3]。该病是一种易于反复发作的损容性皮肤病，有遗留瘢痕的风险，对患者的学习、生活、社交、工作等产生很大负面影响。
现代医学治疗Ance的药物主要有维A酸类药物、抗生素及激素等，但这些药物疗效并不十分理想，且副作用明显、易出现抗生素耐药，一定程度上限制了它们的使用。中药治疗Acne的历史悠久，疗效甚佳，且安全经济，其通过调控Acne相关信号通路来减轻炎症反应、抑制皮脂分泌，从而发挥治疗作用。近年来，随着网络药理学和分子生物学的持续发展，中医药治疗Acne的研究大量涌现，发现其治疗机制是通过调控Acne相关信号通路而实现的，干预Acne相关信号通路可减轻炎症反应、抑制皮脂分泌，从而改善痤疮症状。本文对中医药调控Acne相关信号通路的作用进行总结，以期为中医药治疗Acne的深入研究提供参考。
1相关信号通路与Ance发病的关系
1.1炎症介导信号通路
炎症反应贯穿Ance发病的始终，其受多种复杂机制的调节，与之相关的信号通路主要有丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路、核转录因子-кB(NF-κB)信号通路、Toll样受体(TLRs)信号通路。MAPK通路能被多种细胞外和细胞内刺激物激活，调节细胞增殖、分化、存活和死亡，其家族包括细胞外信号调节激酶(ERK)、c-Jun氨基(N)-末端激酶(JNK)、p38MAPK[4-5]，Zhu等[6]研究发现，P.acnes在角质形成细胞中诱导p38MAPK依赖性炎症反应，刺激促炎细胞因子和趋化因子如IL-1、TNF-α和IL-8的分泌，提示p38MAPK可能在Ance的发病机制中起重要作用。Li等[7]证实p38MAPK在痤疮病变中被激活，p38MAPK抑制剂SB203580可抑制P.acnes诱导的磷酸化p38MAPK和细胞因子（TNF-α、IL-8）的分泌。NF-κB是一种多向性、多功能诱导性转录调节因子，由五个相关转录因子（p65、c-Rel、RelB、p50、p52）组成，在细胞的增殖、凋亡、癌变、炎症反应等病理生理过程中发挥着关键作用[8-9]。Kang等[10]对16名炎症性Ance患者进行研究，发现在Ance皮损中NF-κB被激活。NF-κB与Ance发病密切相关[11]。NF-κB是MAPK信号传导的重要下游靶标，介导细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8的合成，是促炎基因表达的最重要调节因子之一，MAPK对于NF-κB信号传导的激活和NF-κB与促炎基因的结合至关重要[12-14]。TLRs是一种模式识别受体，TLR2、TLR4是TLRs家族的亚型，与痤疮发病密切相关。TLR2、TLR4在痤疮患者的病灶和外周血中高表达，且还促进IL-1β、IL-8、TNF-α等炎症介质的合成和分泌[15]。P.acnes可激活角质形成细胞上的TLR2、TLR4，导致包括NF-κB通路和MAPK通路在内的信号级联反应的激活[16]。
1.2皮脂分泌相关信号通路
皮脂分泌增加及皮脂成分改变与痤疮发病密切相关。人体皮脂成分包含57%的甘油二酯/甘油三酯(TG）/游离脂肪酸(NEFA）、26%的蜡酯、12%的角鲨烯、2%的胆固醇[17]。摄入大量高糖饮食、牛奶、乳制品，可使胰岛素及胰岛素样生长因子1（IGF-1）水平升高，影响痤疮的发生发展[18-19]。胰岛素和IGF1能促进甾醇应答元件结合蛋白1(SREBP-1)的表达，SREBP-1是mTORC1下游的一个重要靶点，mTORC1为雷帕霉素(mTOR)的复合物，主要通过转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)和SREBP调节脂质代谢，mTORC1信号可被胰岛素和生长因子激活，当其被过度激活时，可刺激PPAR-γ和SREBP-1c的表达，增加雄激素分泌，使皮腺分泌增多[20-21]。当SREBP-1和PPAR-γ被激活时，脂肪生成基因（ACC、FAS、SCD-1、p70s6k）转录随之增加，它们作为SREBP-1和PPAR-γ的靶基因，参与脂肪酸生物合成[22-23]。吴淑辉等[24]研究发现，与空白组相比，脱脂牛奶组金黄地鼠皮脂腺斑中IGF-1、SREBP-1及ACC-1表达均显著升高，全脂牛奶组ACC-1明显升高，认为牛奶诱导加重痤疮可能是通过IGF-1/SREBP-1/ACC-1信号通路实现的，牛奶通过上调该信号通路的表达来促进皮脂分泌。研究显示[25]，双氢睾酮(DHT)组与对照组(无水乙醇）相比，DHT组金黄地鼠耳廓皮脂腺排列更紧密、腺叶更多更大，皮脂腺细胞内脂滴分泌增多，NEFA和TG分泌增多，雄激素受体(AR)、SREBP-1、ACC1蛋白表达升高；表明雄激素通过AR/SREBP-1/ACC1信号通路的过度激活，使皮脂的主要成分NEFA和TG分泌增加，认为这可能是Ance的主要发病机制。此外，脂质合成还与PI3K/Akt信号通路有关，此通路的活化能诱导SREBP及其靶基因的表达，Smith等[26]研究发现IGF-1可激活PI3K/AKT通路，上调SEB-1皮脂细胞中SREBP-1及其靶基因mRNA的水平，促进脂肪生成。Liu等[27]证实下调PI3K/AKT信号通路可以抑制TNF-α诱导的脂肪生成。
2中医药调控相关信号通路治疗Ance的研究
2.1减轻炎症反应
2.1.1中医药调控MAPK信号通路减轻Ance炎症反应
陈双双等[28]用苦参颗粒溶液外涂兔耳Acne模型，发现其可降低兔耳Acne组织中TNF-α、IL-6及IL-8蛋白含量,下调p-p38MAPK、p-ERK蛋白表达,上调p38MAPK、ERK蛋白表达，提示苦参颗粒通过调控P38MAPK/ERK信号通路影响TNF-α、IL-6、IL-8水平进而减轻炎症反应,达到治疗痤疮的作用。郭斐斐等[29]通过实验发现，由黄芩、黄连、黄柏、苦参等中药制成的院内制剂三黄凝胶可通过调控P38MAPK/ERK信号通路，改善模型大鼠的痤疮症状。王燕等[30]通过动物实验发现，痤疮汤（黄芩、桑白皮、连翘、蒲公英、生地黄等）可通过调控p38MAPK信号通路来改善Acne皮损、减轻局部炎症反应。
2.1.2中医药调控NF-κB信号通路减轻Ance炎症反应
李畅等[31]用煤焦油建立兔耳Acne模型进行实验研究，发现金银花颗粒可改善兔耳Acne皮损形态，降低兔耳Acne血清中IL-1β、TNF-α的含量，抑制NF-κB p65、IKK-α、IKK-β蛋白的表达，显示金银花颗粒可通过调控NF-κB信号通路，减轻炎症反应,达到治疗Acne的目的。
2.1.3中医药调控TLRs信号通路减轻Ance炎症反应
Li等[32]研究发现用丹参酮ⅡA处理后，P.acnes诱导THP-1细胞中IL-1β、IL-8和TNF-α减少，TLR2、NF-κB、ICAM-1蛋白表达明显降低，表明丹参酮ⅡA通过阻断TLR2/NF-κB信号通路来抑制P.acnes诱导的炎症。纪薇等[33]研究发现，由丹参、连翘、牛蒡子、苦参、黄芩各20g组成的消炎祛痘方能明显降低P.acnes诱导的THP-1细胞内TLR2 mRNA表达水平，抑制P.acnes诱导的NF-κB p65表达，认为该方可能通过调控TLR2/NF-κB信号通路来抑制P.acnes诱导的THP-1细胞分泌炎症因子。张平等[34]研究发现，由黄连、法半夏、厚朴、丹参、土鳖虫、石菖蒲各10 g，蒲公英30 g组成的连朴饮加减方可通过调控TLR4/NF-κB信号通路,减轻组织炎症，达到治疗幽门螺旋杆菌（HP）阳性口周痤疮的作用。
2.2抑制皮脂分泌
李翠[35]通过动物实验发现，石榴皮多酚乳膏能上调Acne模型金黄地鼠皮脂腺细胞中PPARγ、三磷酸腺苷结合盒转运体A1（ABCA1）的表达，而PPARγ和ABCA1与皮脂腺脂质的合成和代谢密切相关，由此推测，石榴皮多酚乳膏可能通过激活PPARγ/ABCA1信号通路抑制皮脂腺增生，减少皮脂分泌，达到治疗Acne的作用。任威威[36]研究发现，枇杷清肺饮加减方可调控SREBP-1信号通路相关因子雄激素受体(AR)、SREBP-1、乙酰辅酶A羧化酶1(ACC1)的mRNA和蛋白在金黄地鼠皮脂腺斑组织中的表达，降低睾酮(T)水平，而SREBP通路与脂质代谢关系密切，揭示该中药复方通过降低T水平，抑制SREBP-1信号通路的过度激活，调节皮脂代谢而治疗Acne。邓方祺等[37]通过实验发现从中药中提取的大黄素可降低Akt和FoxO1磷酸化程度，减少细胞皮脂分泌，认为该中药单体通过抑制IGF-1介导的Akt/FoxO1信号通路的激活，从而抑制痤疮的形成。
3小结与展望
综上所述，中药单体或复方通过调控MAPK、NF-κB、TLRs、PPARγ、SREBP、PI3K/AKT等多条信号通路来减轻炎症反应、抑制皮脂分泌，从而发挥治疗Ance的作用。基于这些研究，让我们对中医药治疗Ance具体作用机制及治疗靶点有了更深层次的认识。中医药对相关信号通路的调控及检测指标见表1。但目前的研究也存在一些问题:第一，中医药往往通过多成分、多途径、多靶点发挥治疗作用[38-40]，不同的中药单体或中药复方可能通过一条或多条不同的信号通路发挥治疗作用，各通路之间相互串联，错综复杂，一些实验仅对与Ance相关的某一条信号通路进行研究，还需进一步全面深入研究。第二，某些研究以单味中药或天然药物提取的某一种有效成分为研究对象，丢失了中医辨证论治、组方配药治疗疾病的特色，单味中药作用累加与复方整体作用机制存在一定差异，其中的复杂性可能是将来研究的重点与难点。第三，目前的研究基本以动物实验为主，还需进一步开展科学、规范的临床研究，实现两者之间的相互印证。总之，中医药治疗Ance的机制研究还有很大的探索空间，今后需开展更多更加科学、全面、系统、深入的研究，为中医药的推广运用提供科学依据。
参考文献：
[1]XU H,LI H.Acne,the Skin Microbiome,and Antibiotic Treatment[J].Am J Clin Dermatol,2019,20(3):335–344.
[2]EICHENFIELD DZ,SPRAGUE J,EICHENFIELD LF.Management of Acne Vulgaris:A Review[J].JAMA,2021,326(20):2055-2067.
[3]陈林姣,涂绍忠,张小敏,等.1990～2019年中国痤疮疾病负担变化的分析[J].中国循证医学杂志,2021,21(11):1252-1258.
[4]KIM EK,CHOI EJ.Pathological roles of MAPK signaling pathways in human diseases[J].Biochim Biophys Acta,2010,1802(4):396-405.
[5]曹爽,周妍妍,闫景东.中医药调控银屑病相关信号通路研究进展[J].中国实验方剂学杂志,2021,27(15):243-250.
[6]ZHU T,WU W,YANG S,et al.Polyphyllin I Inhibits Propionibacterium acnes-Induced Inflammation In Vitro[J].Inflammation,2019,42(1):35-44.
[7]LI WH,ZHANG L,LYTE P,et al.p38 MAP Kinase Inhibition Reduces Propionibacterium acnes-Induced Inflammation in Vitro[J].Dermatol Ther(Heidelb),2015,5(1):53-66.
[8]姜一弘,张丹,张天择,等.核因子κB(NF-κB)信号通路在炎症与肿瘤中作用的研究进展[J].细胞与分子免疫学杂志,2018,(12):1130-1135.
[9]PRESCOTT JA,MITCHELL JP,COOK SJ.Inhibitory feedback control of NF-κB signalling in health and disease[J].Biochem J.2021,478(13):2619-2664.
[10]KANG S,CHO S,CHUNG J H,et al.Inflammation and Extracellular Matrix Degradation Mediated by Activated Transcription Factors Nuclear Factor-Κb and Activator Protein-1 in Inflammatory Acne Lesions in Vivo[J].Am.J.Pathol,2005,166(6):1691-1699.
[11]YANG S,FANG F,YU X,et al.Knockdown of H19 Inhibits the Pathogenesis of Acne Vulgaris by Targeting the miR-196a/TLR2/NF-kappaB Axis[J].Inflammation,2020,43(5):1936-1947.
[12]REBER L,VERMEULEN L,HAEGEMAN G,et al.Ser276 phosphorylation of NF-kB p65 by MSK1 controls SCF expression in inflammation[J].PLoS One,2009,4(2):e4393.
[13]TAK PP,FIRESTEIN GS.NF-kappaB:a key role in inflammatory diseases[J].J Clin Invest,2001,107(1):7-11.
[14]OLSON CM,HEDRICK MN,IZADI H,et al.p38 mitogen-activated protein kinase controls NF-kappaB transcriptional activation and tumor necrosis factor alpha production through RelA phosphorylation mediated by mitogen-and stress-activated protein kinase 1 in response to Borrelia burgdorferi antigens[J].Infect Immun,2007,75(1):270-277.
[15]薛强东,李青,周荣华,等.痤疮患者病灶及外周血中TLRs家族的表达量及其对炎症介质合成的调节作用[J].海南医学院学报,2017,23(11):1589-1592.
[16]CONG TX,HAO D,WEN X,et al.From pathogenesis of acne vulgaris to anti-acne agents[J].Arch Dermatol Res,2019,311(5):337-349.
[17]THIBOUTOT D.Regulation of human sebaceous glands[J].J Invest Dermatol,2004,123(1):1-12.
[18]MELNIK BC.Diet in acne:further evidence for the role of nutrient signalling in acn pathogenesis[J].Acta Derm Venereol,2012,92(3):228-231.
[19]CAPPEL M,MAUGER D,THIBOUTOT D.Correlation between serum levels of insulin-like growth factor 1,dehydroepiandrosterone sulfate,and dihydrotestosterone and acne lesion counts in adult women[J].Arch Dermatol,2005,141(3):333-338.
[20]王鸿,邓永琼,熊霞.痤疮再认识[J].临床皮肤科杂志,2019,(12):774-777.
[21]WANG J,EMING SA,DING X.Role of mTOR Signaling Cascade in Epidermal Morphogenesis and Skin Barrier Formation[J].Biology(Basel),2022,11(6):931.
[22]IM M,KIM SY,SOHN KC,et al.Epigallocatechin-3-gallate suppresses IGF-I-induced lipogenesis and cytokine expression in SZ95 sebocytes[J].J Invest Dermatol,2012,132(12):2700-2708.
[23]KWON HH,YOON JY,PARK SY,et al.Activity-guided purification identifies lupeol,a pentacyclic triterpene,as a therapeutic agent multiple pathogenic factors of acne[J].J Invest Dermatol,2015,135(6):1491-1500.
[24]吴淑辉,朱明芳,张曦,等.牛奶对金黄地鼠皮脂腺斑及IGF-1/SREBP-1/ACC-1信号通路的影响[J].中华皮肤科杂志,2022,55(3):238-242.
[25]任威威,薛兵,方惠敏,等.基于AR/SREBP-1/ACC1信号通路探讨雄激素诱导金黄地鼠皮脂代谢异常的发病机制[J].实用医学杂志,2020,(08):1010-1014.
[26]SMITH TM,GILLILAND K,CLAWSON GA,et al.IGF-1 induces SREBP-1 expression and lipogenesis in SEB-1 sebocytes via activation of the phosphoinositide 3-kinase/Akt pathway[J].J Invest Dermatol,2008,128(5):1286-93.
[27]LIU J,CAO L,FENG Y,et al.Mi R-338-3p inhibits TNF-α-induced lipogenesis in human sebocytes[J].Biotechnol Lett,2017,39(9):1343-1349.
[28]陈双双,崔鸿峥,李畅,等.苦参颗粒对兔耳痤疮模型P38MAPK/ERK相关信号通路的影响[J].中药药理与临床,2019,35(02):78-84.
[29]郭斐斐,王思农,牛凡琪,等.三黄凝胶通过调控P38MAPK/ERK信号通路干预痤疮的作用机制[J].西部中医药,2022,35(09):28-31.
[30]王燕,刘明珠.痤疮汤治疗痤疮的机制及对p38MAPK信号通路的影响[J].中国老年学杂志,2021,41(17):3807-3810.
[31]李畅,崔鸿峥,王海琦,等.金银花颗粒对调节兔耳痤疮模型NF-κB信号通路的实验研究[J].中药药理与临床,2019,35(02):88-92.
[32]LI Y,ZHOU Y.The therapeutic effect of tanshinone IIA on Propionibacterium acnes-induced inflammation in vitro[J].Dermatol Ther,2018,31(6):e12716.
[33]纪薇,马莉,唐洁,等.消炎祛痘方对痤疮丙酸杆菌诱导的炎症反应抑制作用研究[J].安徽中医药大学学报,2022,41(04):75-79.
[34]张平,李嘉琪,刘雪峰,等.基于网络药理学及实验验证连朴饮治疗幽门螺杆菌阳性口周痤疮的作用机制[J].世界中医药,2023,18(13):1839-1846.
[35]李翠.基于PPARγ/ABCA1信号通路探究石榴皮多酚乳膏调控痤疮皮脂代谢的机制[D].湖南中医药大学,2021.
[36]任威威.清消法对金黄地鼠皮脂代谢及SREBP-1信号通路的影响研究[D].河北中医学院,2020.
[37]邓方祺,刘思,罗小华,等.大黄素通过抑制IGF-1介导的Akt/FoxO1信号通路调控人角质形成细胞脂质分泌的机制[J].实用医学杂志,2023,39(14):1733-1739.
[38]龙声志,胡森,林丽丹,等.探讨药对金银花-连翘干预痤疮的网络药理学机制[J].中医临床研究,2023,15(07):22-28.
[39]韩晓晴,吴景东,侯殿东,等.枇杷清肺饮基于MAPK/NF-κB信号通路调控HaCaT细胞炎性损伤机制研究[J].中国免疫学杂志,2022,38(10):1189-1195.
[40]方如男,韩露,周扬,等.枇杷清肺饮治疗痤疮的网络药理学作用机制研究[J].中国中西医结合皮肤性病学杂志,2023,22(02):129-137.