张杞苹
（云南中医药大学，云南昆明650500）
摘要：多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄妇女最常见的内分泌疾病之一，PCOS的持续发展将导致多种并发症的产生。目前西医对此病的治疗以生活干预为主，配合药物对症治疗，但远期疗效欠佳。中医将PCOS归属于“月经后期”“闭经”“不孕”等范畴，辩证论治，标本同调，疗效显著。目前已有大量研究表明，中药复方及单体可通过激活PI3K/AKT/mTOR信号通路以抑制卵巢颗粒细胞的凋亡与自噬，促进卵巢功能的恢复，从而改善患者症状并抑制相关并发症的产生。本文通过阐述PI3K/AKT/mTOR信号通路与PCOS的关系，总结归纳在该通路下中医药对PCOS的治疗机制，以期为中医药治疗PCOS提供新思路。
关键词：PI3K/AKT/mTOR信号通路；多囊卵巢综合征；中医药
多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄妇女最常见的内分泌疾病之一，影响全球10%-20%的女性，特别近年来PCOS发病率在我国有明显上升趋势，并趋于年轻化[1,2]。若不加以干预，PCOS持续发展将导致不孕、子宫内膜增生或子宫内膜癌、胰岛素抵抗、肥胖、心血管疾病等一系列问题[3,4]。作为一种多基因、多因子、全身性的自身免疫性疾病，PCOS的发病机制仍不明确，西医治疗时以生活方式干预为主，配合激素类药物改善症状[4]。但用于PCOS的大部分激素药属短效避孕药，患者服药期间无法正常受孕，长期服药又将导致体重增加、情绪低落等不良反应的发生，降低患者生活质量，且停药后患者症状易反复。因此，临床大部分女性对激素类药物存在抵触情绪。近年来，随着国家对中医药事业的大力支持，更多的女性开始寻求中医治疗，中医治病求本，在改善症状的同时调整PCOS患者体质，长期疗效显著，绝大多数患者经中医药治疗后可恢复排卵，使得月经正常来潮并成功自然受孕。随着PCOS发病率的上升，引发该病的分子生物学机制得到广泛关注，目前大量研究证明PCOS的发生可能与磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/AKT/mTOR）信号通路的异常表达相关，因此，本文基于PI3K/AKT/mTOR信号通路以探讨中医药对PCOS的影响，以期为临床治疗提供新思路。
1.PI3K/AKT/mTOR信号通路
磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，可分为Ⅰ类Ⅱ类和Ⅲ类，其中Ⅰ类PI3K作为主要结构被研究的最为广泛，其由调节亚基p85和催化亚基p110组成。PI3K可被表皮生长因子、胰岛素、钙离子等多种生长因子启动激活，这些生长因子信号将与跨膜受体的细胞外结构域结合，使受体自身磷酸化，进而募集PI3K到受体磷酸化部位生成生成磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（PIP3），PIP3作为第二信使将进一步激活整个下游信号通路。
蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）又称AKT，作为PI3K重要的下游分子及PI3K/AKT/mTOR通路的中心分子，作用关键。AKT通过与第二信使PIP3结合而磷酸化从而被激活，活化后的AKT将介导下游效应子磷酸化，从而达到调控细胞生长、增殖、迁移、存活及糖代谢等。
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）也是一种蛋白激酶。细胞内存在mTORC1和mTORC2两种不同的复合体，前者主要促进蛋白质、脂肪生成，同时抑制细胞自噬及溶酶体形成；而mTORC2则在细胞存活及代谢等方面发挥作用。
PI3K-AKT-mTOR通路与女性的生殖健康关系密切。实验表明，雌性小鼠在排卵期时，黄体生成素水平的急剧升高将激活PI3K/Akt信号通路，使卵母细胞中Akt活性升高，Akt进而激活下游的mTOR途径，以促进卵母细胞的成熟[5]。在卵巢颗粒细胞中，PI3K通路的激活是卵泡刺激素和雌二醇刺激卵泡发育的重要组成部分[6]。而当PI3K/AKT/mTOR通路被阻断后,卵巢颗粒细胞增殖与卵泡生长均受到抑制[7]。
2.PI3K/AKT/mTOR信号通路与PCOS
现有研究表明，PCOS患者的卵泡发育异常与PI3K/AKT/mTOR通路被抑制关系密切。一方面，AKT被PI3K激活后，通过磷酸化抑癌基因P27，使P27丧失对卵母细胞发育的抑制作用[8]；另一方面，该通路能促进细胞增殖，抑制细胞凋亡[9]。当通路被抑制时，P27将抑制卵母细胞发育，同时颗粒细胞凋亡增加，故使得卵泡发育异常。亦有观点认为，PCOS的发生与卵巢颗粒细胞过度自噬相关，过度自噬导致卵泡闭锁，进而停止排卵，而PI3K/AKT/mTOR与细胞自噬关系密切[10,11]。总之，女性激素合成、卵泡成熟与排出等一系列过程的发生均有赖于颗粒细胞正常发挥功能，颗粒细胞作为卵泡中最重要的功能细胞，其过度凋亡或自噬将导致PCOS的发生[12]。
中药复方可通过调节PI3K/AKT/mTOR信号通路以改善PCOS相关表现。与正常大鼠相比，PCOS大鼠卵巢系数明显增加，PI3K/AKT/mTOR信号通路蛋白表达明显下降，运用金匮肾气丸干预后，PCOS大鼠卵巢内各级卵泡数均增加，卵巢系数降低，通路相关蛋白表达明显升高，表明金匮肾气丸可能通过上调PI3K/AKT/mTOR信号通路达到治疗PCOS的目的[7]。运用桂枝茯苓丸治疗的PCOS大鼠,PI3K/AKT/mTOR信号通路同样被有效激活，颗粒细胞的过度自噬被抑制，内分泌代谢被改善，卵泡能正常生长、发育与成熟[13]。健脾益肾化浊中药亦能促进PCOS大鼠PI3K、AKT、mTOR蛋白表达，抑制颗粒细胞凋亡相关蛋白表达，使卵巢组织及功能得到恢复[14]，杜仲总黄酮、痰脂消汤同样能通过激活通路达到治疗PCOS的作用[10,15]。
3.PI3K/AKT/mTOR信号通路与PCOS相关并发症
PCOS被认为是一种几乎不能被治愈的疾病[16]，随着病程发展，患者异常的激素水平影响PI3K/AKT/mTOR信号通路表达，从而导致多种病理特征或其他疾病的形成，如：胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、子宫内膜癌（endometrial cancer，EC）等。
3.1 PI3K/AKT/mTOR信号通路与PCOS—IR
胰岛素抵抗是PCOS常见且重要的病理特征。流行病学调查显示，PCOS患者中约有50%～70%伴有不同程度的IR[17]。IR造成的高胰岛素血症(hyperinsulinemia，HI)将刺激黄体生成素过度释放，抑制卵泡发育，使卵巢体积增大进而出现多囊卵巢；同时IR将阻碍性激素结合球蛋白生成，导致血清中游离雄激素含量增多，因而PCOS患者临床常见多毛、痤疮等高雄激素血症的表现[18,19]。PI3K/AKT/mTOR是胰岛素信号调节的主要通路，胰岛素与受体结合后，经过一系列反应，激活PI3K/AKT通路，进而影响糖代谢，发挥其效应，因此，PI3K/AKT通路对胰岛素传导能力的下降可能是导致PCOS患者IR的原因之一[20,21]。在PCOS-IR大鼠模型中，与自噬相关蛋白的相对表达量显著升高，而卵巢组织中PI3K/AKT/mTOR通路蛋白表达明显降低，同样印证了PCOS-IR的产生与该通路关系密切[13]。
桃核承气汤能减小PCOS大鼠的卵巢体积，增加黄体数目，改善性激素、胰岛素水平，且与剂量呈正相关，高剂量组对PCOS大鼠指标的改善与二甲双胍组相比无统计学差异[22]。桂枝茯苓丸通过激活通路，抑制PCOS大鼠卵巢颗粒细胞的过度自噬，使闭锁卵泡数减少，卵泡颗粒细胞层厚度增加，同时改善胰岛素抵抗相关指标[13]。化痰通脉饮不仅能改善PCOS大鼠胰岛素信号转导通路，还能有效降低血清中肿瘤坏死因子和白细胞介素水平[23]。而运用以上中药复方干预的PCOS大鼠，体内PI3K/AKT/mTOR信号通路均被明显激活。
3.2 PI3K/AKT/mTOR信号通路与PCOS—EC
子宫内膜癌是PCOS的远期并发症之一。因PCOS患者卵泡发育存在障碍，长期不排卵，使得子宫内膜长期受单一雌激素的影响，故PCOS患者发生子宫内膜癌的风险是普通女性的三倍[24]。流行病调查显示，24%-39%的子宫内膜癌患者存在信号通路的异常激活[25]。IR与HI是导致子宫内膜癌的危险因素[26]，而mTOR的过度激活又是PCOS患者发生IR的原因之一[27]。女性子宫内膜上普遍存在胰岛素受体，其活化程度与循环胰岛素呈正相关，当患者出现胰岛素抵抗，体内胰岛素水平上升将过度激活PI3K/AKT信号通路，细胞增殖被促进，细胞凋亡被抑制，从而使得子宫内膜向癌前病变发展[21]。PCOS患者中内膜增生及癌变者的内膜组织中可发现表达水平更高的p-Akt蛋白，同样证实了PI3K/AKT/mTOR通路的过度激活将增加子宫内膜癌的风险。
现代药理学研究表明，多种中药的有效成分能抑制子宫内膜癌细胞的异常增殖。中药紫草的有效成分紫草素能降低EC细胞内PI3K、Akt、mTOＲ的蛋白表达，同时促进EC细胞株RL95-2的凋亡并抑制增殖[28]；苦杏仁苷作为中药苦杏仁的有效成分,通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路活化，促进EC RL95-2、HEC-1B细胞凋亡，抑制癌细胞侵袭达到抗肿瘤目的[29]。从温莪术中提取的β-榄香烯被认为可能通过抑制细胞内PI3K/AKT/mTOR信号通路的激活，使得EC Ishikawa细胞的增殖与侵袭被抑制，有望为治疗PCOS-EC提供新思路[30]。
4.讨论
多囊卵巢综合征作为育龄期妇女最常见的内分泌疾病，对女性经孕胎产的正常生理过程均有影响，同时，PCOS持续发展将增加患者患胰岛素抵抗、子宫内膜癌的风险，是严重影响女性生理健康的疾病。现代药理研究表明多种中药复方及单体可通过激活PI3K/AKT/mTOR信号通路以促进卵巢功能恢复，改善内分泌水平，恢复患者正常排卵并显著改善患者临床症状，对常见并发症的发生有明显抑制作用。但目前PI3K/AKT/mTOR信号通路改善PCOS及其相关并发症的机制未完全明确，其作用靶点需要更进一步的研究，以期为中医药治疗PCOS提供更高层次的证据。
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